Mises à jour suite à la conférence EHDN au mois de septembre 2021 Au mois de septembre 2021, la communauté de recherche sur la maladie de Huntington, les patients et autres parties prenantes se sont rencontrés en ligne lors de la conférence du Réseau Européen sur la maladie de Huntington (EHDN) Mis en ligne le 15 novembre 2021

Le mois dernier, la communauté de recherche sur la maladie de Huntington, les patients et autres parties prenantes se sont rencontrés en ligne lors de la conférence du Réseau Européen sur la maladie de Huntington (EHDN).
Malgré la pandémie mondiale actuelle, il y a une énorme quantité de travaux en cours au sein des laboratoires et cliniques du monde entier alors que les chercheurs continuent de mieux comprendre la MH et la meilleure façon de la traiter. Bien que l’année 2021 ait été une année de nouvelles décevantes à certains égards pour la communauté de patients MH, il y a de nombreuses raisons d’être optimiste car les scientifiques apprennent des essais cliniques passés et utilisent ces informations pour informer de nouvelles idées de médicaments qu'ils commencent maintenant à tester en laboratoire et en clinique.
Voici un aperçu des mises à jour des essais cliniques.

Scott Schobel du groupe ROCHE a fait le point s’agissant de Tominersen, un médicament de diminution de la huntingtine, et de l’essai clinique GENERATION-HD1.
La décision de stopper le dosage dans cet essai a été prise plus tôt cette année conformément aux conseils du Comité indépendant de surveillance des données (iDMC), une organisation neutre dont le travail consiste à examiner les données à des moments précis tout au long de l’essai.  Suite à cette annonce, plus de 40 000 échantillons ont dû être expédiés du monde entier vers des laboratoires désignés pour analyse.
Les échantillons doivent être analysés à l’aide de procédures prédéfinies et en relativement peu de lots afin de s’assurer que les données obtenues à partir de ceux-ci sont de la plus haute qualité. Disposer de données de bonne qualité provenant de l’essai devrait aider les scientifiques à mieux analyser exactement ce qui s’est passé.
Il s’agit d’une énorme opération logistique mais l’analyse des données est maintenant en cours et le groupe Roche espère commencer à partager certaines de leurs conclusions d’ici la fin de cette année avec une analyse complète publiée au début de l’année prochaine. Cela peut sembler long et frustrant mais le groupe Roche veut éviter de divulguer des informations partielles qui pourraient conduire à de la désinformation ou à des attentes irréalistes, lesquelles seraient extrêmement injustes pour la communauté de patients MH.
De nombreuses questions demeurent en suspens : le stade de la MH auquel se trouve un patient joue-t-il un rôle dans l’efficacité du médicament Tominersen ? Trop de médicament a-t-il été administré au cours de l’essai ? Quels facteurs chez un patient prédisent la réponse au médicament ?
Avec un peu de chance, nous aurons bientôt des réponses à ces questions.

Maurice Zauderer de la compagnie Vaccinex a fait le point s’agissant de Pepinemab, médicament qui a fait l’objet d’une étude dans le cadre de l’essai SIGNAL.
Il s’agit d’une thérapie par anticorps ciblant spécifiquement une protéine de notre corps appelée SEMA4D. Cette protéine a un travail important dans l’inflammation, une réponse qui est essentielle dans la manière dont notre système immunitaire traite les infections et certaines maladies.
L’année dernière, il a été signalé que malheureusement Pepinemab n’avait pas amélioré les symptômes chez les patients MH et que l’essai n’avait pas atteint ses critères d’évaluation principaux (objectifs cliniques décidés avant le début de l’essai).
Cependant, depuis l’annonce de l’année dernière, les scientifiques impliqués dans l’essai ont ré-analysé les données pour voir s’ils pourraient obtenir des informations supplémentaires sur l’utilité de Pepinemab. Dans cette analyse "post-hoc", il semble que Pepinemab pourrait être bénéfique chez les patients à un stade précoce de la maladie afin d’améliorer certains comportements, tels que l’apathie. Toutefois, il est important de rappeler que ce n'est pas le but pour lequel l’essai a été conçu, de sorte que ces résultats doivent être traités avec prudence.

Vissia Viglietta de la compagnie Wave Life Sciences a fait le point sur le dernier essai sur lequel ils travaillent qui testera WVE-003 lors d’un essai appelé SELECT-HD.
L’approche de Wave consiste à réduire sélectivement la forme toxique de la protéine huntingtine tout en préservant la protéine huntingtine saine. Cette justification est basée sur de nombreuses données qui montrent que la protéine huntingtine normale est très importante pour le fonctionnement du cerveau, en particulier dans le contexte de différents stress. La compagnie Wave peut atteindre cette sélectivité en ciblant une signature spécifique dans le code ADN qui se trouve uniquement dans le gène huntingtin toxique.
Bien que les précédents essais cliniques de la compagnie Wave aient eu des résultats décevants, ils sont optimistes sur le fait que ce nouveau médicament fonctionnera mieux car ils ont modifié les décorations chimiques du médicament, ce qui devrait le rendre plus puissant, durer plus longtemps dans le corps et se propager plus facilement dans les zones du cerveau où il doit l’être.
Ils ont réalisé de nombreux travaux en laboratoire, testant cette dernière version de leur médicament sur des cellules en culture, chez des souris et des singes, qui ont tous eu des résultats encourageants.

David Cooper de la compagnie Uniqure a fait le point sur leur approche de thérapie génique pour traiter la MH, actuellement en cours dans des essais appelés HD-GeneTRX-1 et HD-Genetrx-2.
Le médicament de la compagnie Uniqure, appelé AMT-130, est un traitement unique administré par chirurgie cérébrale. L’AMT-13 fournit au corps la recette pour préparer la thérapie qui diminuera les taux de la protéine huntingtine. La compagnie Uniqure a été active avec de nombreuses expériences de validation de principe dans différents modèles MH.
Ils ont testé AMT-130 dans des cellules en culture, sur des souris et rats MH, ainsi que sur des animaux plus gros, tels que les singes. La compagnie Uniqure a également testé leur médicament sur des cochons MH chez lesquels ont été testé les effets à long terme du traitement – une expérience importante car ce traitement est une procédure irréversible. A ce jour, les données de la compagnie Uniqure suggèrent que le médicament est sûr à long terme chez ces modèles d’animaux.
L’essai HD-GeneTRX-1 vise à tester l’innocuité d’AMT-130 chez l’homme, combien de temps le médicament reste dans le corps, ainsi que la manière dont AMT-130 affecte différents marqueurs de la progression de la MH. L’essai recrutera 26 patients au stade précoce de la maladie répartis au sein de 12 centres d’étude MH différents aux Etats-Unis et sera menée pendant une année avec un suivi pendant 5 ans supplémentaires. Dans la mesure où le médicament est administré par chirurgie cérébrale, l’anatomie cérébrale de chaque participant potentiel est évaluée afin de s’assurer qu’il s’agit de bons candidats pour l’essai. Une étude similaire, HG-GeneTRX-2 sera menée en Europe avec 15 participants répartis sur trois sites différents.

Irina Antonijevic, de la compagnie Triplet Therapeutics, a fait le point sur leur médicament TTX-3360.
L’approche de la compagnie Triplet pour traiter la MH consiste à réduire les taux d’une protéine clé de réparation de l’ADN identifiée chez les patients MH.
Dans de précédentes études, les scientifiques ont recherché des traits génétiques qui influencent l’âge auquel une personne porteuse de la mutation présente pour la première fois des symptômes. On sait depuis longtemps que les patients possédant le même nombre de CAG peuvent présenter des symptômes à des âges très différents, de sorte que les scientifiques soupçonnent que d’autres gènes pourraient être "modificateur" de l’âge d’apparition.
Le gène ciblé par la compagnie Triplet, MSH3, a été identifié comme étant l’un de ces gènes "modificateurs".
Le médicament de cette compagnie diminuera les taux de MSH3 dans le but de retarder l’apparition des symptômes de la maladie chez les patients MH. La diminution des taux de MSH3 chez les modèles de souris et de singes est sans danger, de sorte que la compagnie Triplet espère que le médicament le sera également pour l’homme.
L’administration du médicament dans les bonnes parties du cerveau humain est un défi, c’est pourquoi la compagnie Triplet a décidé d’opter pour une nouvelle approche d’administration de celui-ci, par rapport à d’autres médicaments ASO testés jusqu’à présent dans le cadre de la MH.
Cette approche permettra à un cathéter implanté de délivrer le médicament de la compagnie Triplet aux structures cérébrales profondes que l’on pense importantes pour les symptômes MH.
La compagnie Triplet espère débuter son essai clinique portant sur le médicament TTX-3360 l’année prochaine.
En savoir plus sur la protéine MSH3 :  Article du 30 décembre 2020

Michael Hayden de la compagnie Prinelia a fait le point sur leur médicament, pridopidine.
Celui-ci agit en ciblant une protéine appelée récepteur sigma-1 (S1R) dont il a été démontré qu’elle améliore les signes de la MH dans différents modèles en laboratoire. Un avantage de la pridopidine est qu’elle peut être prise sous forme de pilule – pas de chirurgie ou de ponction lombaire. Cependant, aux termes du précédent essai clinique, PRIDE-HD, ayant testé la pridopidine chez des patients MH, le médicament n’a pas amélioré les symptômes moteurs. Il y avait cependant quelques lueurs d’espoir que certains symptômes MH, également appelés capacité fonctionnelle totale (TFC), puissent être améliorés après un traitement à la pridopidine, de sorte que maintenant la compagnie Prilenia mène une étude, PROOF-HD.
Cette étude testera davantage de personnes (480 participants) plus longuement pour voir si cette caractéristique de la MH est améliorée.

Beth Borowsky de la compagnie Novartis a fait le point sur leur médicament branaplam.
Celui-ci peut activer ou désactiver différents gènes et il a été démontré qu’il réduit les taux de la huntingtine. Il peut être administré sous forme de pilule, de sorte qu’il impose moins de fardeau aux patients que les approches de ponction lombaire ou de chirurgie cérébrale pour réduire la huntingtine et traiterait également l’ensemble du corps et non uniquement le cerveau et les cellules nerveuses. La compagnie Novartis a montré que branaplam agit bien dans les cerveaux de modèles murins pour réduire les taux de la huntingtine. Elle dispose également de nombreuses données provenant de patients atteints d’amyotrophie spinale traités avec branaplam qui montre que ce médicament est sans danger et bien toléré, tout en réduisant également les taux de la huntingtine dans le sang de ces patients.
Cependant, les patients atteints d’amyotrophie spinale sont des enfants, c’est pourquoi la compagnie Novartis mène un essai clinique chez des adultes, traitant 32 adultes en bonne santé avec branaplam afin de vérifier l’innocuité et déterminer une dose appropriée du médicament à administrer aux adultes.
Cette étude a permis la conception d’un essai de phase IIb au cours de laquelle le médicament sera testé chez des patients au premier stade de la MH.
Le recrutement de cet essai débutera à la fin de l’année 2021 au sein de sites situés en Europe et en Amérique du Nord.

Brian Pfister de la compagnie PTC Therapeutics a fait le point sur le médicament, PTC518.
Celui-ci est un autre médicament qui peut être administré sous forme de pilule pour diminuer les taux de la molécule de recette de la protéine huntingtine, comme le médicament branaplam.
La compagnie PTC a montré que leur médicament réduit les taux de la huntingtine dans le sang et le cerveau des modèles murins MH.
PTC518 est capable de diminuer la huntingtine dans de nombreuses régions cérébrales différentes chez ces souris, ce qui indique que le médicament se propage bien. Lors d’études sur les singes, la compagnie PTC a montré que leur médicament est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, démontrant encore une fois que PTC518 devrait être capable d’atteindre les zones importantes du cerveau après avoir été administré sous forme de pilule.
Il y a actuellement un essai de stade précoce en cours pour ce médicament, testant son innocuité chez des participants en bonne santé. Il est important de noter que les données de cet essai clinique montrent que plus il y a de médicament administré aux participants, plus les niveaux de la huntingtine sont réduits. Contrairement aux approches de thérapie génique, la diminution de la huntingtine est réversible, de sorte que si on stoppe le traitement, les taux de la huntingtine devraient revenir à la normale.
PTC518 entrera, plus tard cette année, en essai clinique de phase II.

Il est passionnant de voir autant de compagnies continuer à travailler sur un large éventail d’approches pour traiter la cause et les symptômes de la maladie de Huntington.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article du Dr Rachel Harding du 28 octobre 2021