CONFERENCE ANNUELLE DU HUNTINGTON STUDY GROUP
Premier jour - Deuxième partie (Mis en ligne le 22 novembre 2024)
Les stratégies actuelles pour le traitement de la maladie de Huntington
Les entreprises qui développent des thérapies innovantes pour la maladie de Huntington ont chacune donné de brèves conférences sur leurs mises à jour les plus récentes.
La compagnie Alnylam Pharmaceuticals
Le Dr. Kevin Sloan a indiqué que la compagnie Alnylam Pharmaceuticals utilisait une stratégie, appelée l’ARN interférent (ARNi), qui ajoute un morceau de code génétique ciblant le message huntingtin afin de réduire la protéine.
Celui-ci a d’abord présenté les détails sur la façon dont agit l’ARNi. Un des principaux défis des médicaments à base d’ARNi est l’administration. Les chercheurs veulent être sûrs que le médicament arrive là où il doit aller, et dans le cadre de la maladie de Huntington, c’est dans tout le cerveau. La compagnie Alnylam travaille également sur d’autres maladies, et Kévin a partagé des données provenant d’un médicament à base d’ARNi que cette dernière a conçu pour la maladie d’Alzheimer, lequel passe à la phase 2 des essais.
Ils veulent maintenant faire la même chose dans le cadre de la MH. Ils ont mis au point un médicament à base d’ARNi, appelé ALN-HTT02, lequel cible toutes les formes de la huntingtine, y compris les fragments courts susceptibles de s’agglutiner, appelés fragments exon 1 de la huntingtine et considérés comme toxiques pour les cellules cérébrales. Ce minuscule fragment de message huntingtin semble coder pour une protéine produite seulement chez les personnes possédant un gène huntingtin expansé.
La compagnie Alnylam teste actuellement le médicament ALN-HTT02 chez les singes, étape préalable avant de tester le médicament dans des essais cliniques sur l’homme. Elle a annoncé qu’ils débutaient un essai de phase 1 pour ce médicament ! Ce premier essai sera initié au Royaume-Uni et au Canada avec un recrutement prévu par la suite dans d’autres pays.
Le principal objectif sera l’innocuité et la tolérance, mais ils examineront également dans quelle mesure le médicament cible la huntingtine et comment les taux changent dans le liquide céphalorachidien. Ils utiliseront des paramètres cliniques afin d’évaluer les symptômes mais il faudra un plus grand essai afin de savoir si le médicament agit pour modifier les caractéristiques cliniques de la MH.
La compagnie Rgenta
Cette compagnie développe de petites molécules qui pourraient être administrées sous forme de comprimé afin de cibler l’instabilité somatique, l’expansion perpétuelle des répétitions CAG au sein des cellules cérébrales vulnérables.
Elle essaie de cibler un gène, appelé PMS1, dont les taux sont plus élevés chez les personnes présentant précocement les symptômes de la maladie de Huntington. Elle tente de diminuer les taux de celui-ci dans l’espoir de retarder le début des signes et symptômes de la MH.
Le Dr. Travis Wager a expliqué à quel point il est très important de choisir le bon endroit à cibler sur le gène PMS1. Ils ont donc passé beaucoup de temps à développer de petites molécules qui ciblent PMS1 au bon endroit. Les meilleures candidates remplissent également d’autres critères, comme celui de pénétrer dans le cerveau lorsqu’elles sont administrées sous forme de comprimé.
La compagnie Rgenta a testé son médicament sur de nombreux modèles animaux différents. Ils ont montré qu’il est très robuste. La diminution de PMS1 de 50% bloque l’instabilité de 70% - le taux d’expansion CAG ralentit considérablement.
La compagnie LifeEdit
La compagnie LifeEdit travaille sur une thérapie basée sur la technologie CRISPR, appelée LETI-101, laquelle réduit de manière sélective la huntingtine expansée. Ils peuvent y parvenir en ciblant une signature génétique qui diffère entre les deux copies du gène huntingtin d’une personne.
Tout le monde ne présente pas cette petite différence génétique entre ses deux copies du gène huntingtin. C’est pour cette raison que la compagnie LifeEdit estime que si la thérapie LETI-101 devenait un médicament, il pourrait n’agir que chez 30% des personnes porteuses du gène huntingtin.
La bonne nouvelle s’agissant de cette approche est que celle-ci pourrait être une approche unique dans la mesure où elle utilise la technologie de CRISPR pour l’édition du gène, de sorte que les personnes n’auraient besoin du traitement qu’une seule fois, en théorie, pour réduire la huntingtine pour le restant de leur vie.
Jusqu’à présent, ils ont testé LETI-101 dans des cellules en culture et chez des souris modélisant la MH et teste cette thérapie actuellement chez les singes. Mais ils travaillent également sur le développement d’une stratégie pour l’administrer chez l’homme, ce qui nécessitera une chirurgie cérébrale.
La compagnie Sana Biotechnology
Le Dr. Joana Osorio travaille sur des thérapies de remplacement des cellules à l’aide des cellules souches. La technologie de la compagnie Sana Biotechnology est le fruit d’expériences montrant que les cellules de soutien du cerveau (glia) contribuent aux caractéristiques de la maladie de Huntington dans les neurones.
A l’aide de ces connaissances, cette compagnie s’est ensuite demandée si la transplantation de cellules glia non-MH pourrait améliorer les caractéristiques de la maladie chez la souris modélisant la MH. En l’espèce, ils ont constaté des améliorations dans les mouvements et autres caractéristiques de la maladie, notamment une augmentation de la durée de vie des souris.
Les scientifiques de la compagnie Sana ont découvert que lorsqu’ils transplantaient des cellules glia non-MH dans le cerveau de souris, elles « surclassaient » les cellules glia MH – elles remplaçaient en quelque sorte les cellules glia MH malades dans le cerveau.
La compagnie Sana travaille actuellement à la transposition de ces résultats dans des essais cliniques et même si cela n’est pas encore tout à fait le cas, elle dispose d’un plan pour y parvenir.
La compagnie Spark Therapeutics
Le Dr. Juha Savola de la compagnie Spark Therapeutics partage les travaux que cette compagnie réalise pour faire avancer les thérapies géniques. Cette dernière est surtout connue pour avoir développé une thérapie génique pour une forme héréditaire de perte de la vision (en 2017). Aujourd’hui, elle se concentre sur la maladie de Huntington.
Elle développe une thérapie génique, appelée SPK-10001, conçue pour ralentir ou stopper la progression de la MH en diminuant la huntingtine. Elle teste actuellement cette thérapie chez les singes et a constaté que pendant douze mois, les taux de huntingtine restaient plus faibles.
Ils ont testé différentes doses du médicament chez les singes et surveillé la diminution de la huntingtine dans différentes zones du cerveau. Ces tests les aideront à choisir les doses à tester chez l’homme lorsqu’ils passeront aux essais cliniques. Juha a partagé les détails des critères d’inclusion et d’exclusion pour l’essai de PHASE I/II à venir que la compagnie Spark a prévu chez les personnes atteintes de la MH, lesquelles testeront deux doses, une faible dose et une dose élevée.
L’objectif principal de cet essai sera la sécurité, mais ils examineront quelques paramètres cliniques pour essayer d’obtenir des indices sur l’efficacité du médicament à traiter les symptômes MH.
La compagnie Atalanta Therapeutics
Le dernier intervenant de cette session est le Dr. Serena Hung de la compagnie Atalanta Therapeutics, laquelle travaille sur des thérapies basées sur l’interférent ARN pour la maladie de Huntington.
L’avantage de l’approche de cette compagnie est la puissance. Ils utilisent une nouvelle technologie permettant à un médicament d’atteindre facilement les régions profondes du cerveau. En administrant par injection vertébrale, ils voient si leur médicament, appelé ATL-101, est encore actif jusqu’à six mois chez des modèles animaux.
La compagnie Atalanta a montré qu’ils peuvent diminuer la huntingtine de 75/90% chez les singes et les taux de NfL demeurent stables. NfL est un marqueur de la santé cérébrale qui augmente lorsque les cellules cérébrales sont endommagées et à mesure que la maladie progresse. De nombreuses personnes gardent un œil sur les taux de NfL lors des essais car les maintenir à un niveau (même plus bas) serait une bonne chose.
La compagnie Atalanta a prévu d’initier des essais cliniques pour le médicament ATL-101 en 2025.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
Source : 
- Article des Dr Sarah HERNANDEZ et Léora Fox du 12 novembre 2024