CONFERENCE ANNUELLE DU HUNTINGTON STUDY GROUP
Deuxième jour - deuxième partie (Mis en ligne le 28 janvier 2025)
Les défis cliniques contemporains de la maladie de Huntington
Bilan des essais cliniques
Cette session s’est concentrée sur de courtes (très courtes !) conférences de compagnies développant actuellement en clinique leurs médicaments contre la maladie de Huntington.
* La compagnie Prilenia sur le médicament pridopidine
Le Dr. Michael Hayden de la compagnie Prilenia a indiqué qu’ils travaillent sur l’avancement d’un traitement potentiel pour la maladie de Huntington connu sous le nom de pridopidine, lequel a été testé au cours de divers essais cliniques s’agissant de la MH et de la SLA. Ce médicament agit en activant le récepteur sigma 1, un capteur présent au sein des cellules permettant de maintenir les cellules cérébrales en bonne santé dans des conditions de stress. L’espoir est qu’en activant ce récepteur sigma 1 dans le cadre de la MH, les signes et symptômes de la MH puissent être réduits.
La compagnie Prilenia a tout récemment testé la pridopidine lors d’un essai clinique appelé PROOF-HD. Michael a partagé les données de cet essai s’agissant d’un sous-groupe de personnes qui ne prenaient pas de médicaments antidopaminergiques. Il s’agit d’une classe de médicaments généralement administrées aux personnes souffrant de dépression grave et de problèmes psychiatriques.
Leurs précédentes données suggéraient que les personnes prenant de la pridopidine sans prendre de médicaments antidopaminergiques pouvaient présenter une amélioration des symptômes de la MH. Les nouvelles données présentées pourraient suggérer que les personnes prenant de faibles doses de ces médicaments antidopaminergiques pourraient encore tirer un certain bénéfice de la pridopidine. Toutefois, le nombre de personnes pour lesquelles le test a effectué est faible.
Il a également indiqué qu’ils avaient récemment adressé une enquête à la communauté MH s’agissant des personnes prenant la pridopidine. Les commentaires de certaines personnes sur la qualité de vie, la cognition, l’humeur et les relations sociales étaient positifs. Il s’agit simplement de données anecdotiques de la communauté. Tant que ces expériences sont en corrélation avec les données scientifiques, c’est une excellente nouvelle.
* La compagnie PTC Therapeutics sur le médicament PTC-518, dénommé dorénavant Votoplam
Le Dr. Amy Lee Bredlau de la compagnie PTC Therapeutics a partagé une mise à jour concernant le médicament PTC-518, dont le nouveau nom est Votoplam.
Ce médicament est administré sous forme de pilule afin de diminuer la huntingtine. Au cours de l’été, ils ont partagé des données de personnes ayant eu le médicament pendant 12 mois, lesquelles ont montré que le médicament semblait sans danger et bien toléré.
Ils ont indiqué que sur une période de douze mois, les taux du biomarqueur NfL restaient stables chez les personnes prenant ce médicament. Les niveaux de NfL augmentent généralement à mesure que la MH progresse, et ainsi maintenir les niveaux stables est considéré comme une bonne chose.
Egalement très intéressant, ils ont des données préliminaires suggérant que le médicament Votoplam pourrait avoir un avantage sur les symptômes cliniques de la MH. Cependant, l’essai n’a pas été conçu à cette fin et le nombre de personnes testées avec ce médicament était petit. Un essai plus grand est nécessaire avant de tirer des conclusions.
* La compagnie Roche sur le médicament Tominersen
Le Docteur Peter McColgan a présenté l’ensemble des biomarqueurs que la compagnie Roche utilise pour comprendre les effets du médicament Tominersen dans l’étude GENERATION-HD1.
Ils examinent une soupe d’alphabet de biomarqueurs, appelés NfL, YKL-10, total tau, p-tau-181 et GFAP. Il existe beaucoup de données. Ils ont principalement constaté, à partir de leur essai GENERATION-HD1, qu’aux expositions les plus faibles au médicament, les biomarqueurs fournissent des informations positives s’agissant du gonflement du cerveau, de la mort des cellules cérébrales et d’autres paramètres. Aucune augmentation des biomarqueurs indiquant des dommages au cerveau n’a été constatée à une fréquence plus faible du médicament testée, ce qui est une bonne chose.
L’essai de phase 2, GENERATION-HD2, est en cours et a recruté à plus de 80% ; ce recrutement devait se terminer à la fin de l’année 2024.
* La compagnie Wave Life Sciences sur le médicament WVE-003
La société Wave Life Sciences teste leur médicament diminuant la huntingtine, WVE-003 dans le cadre de leur étude, SELECT-HD, lequel cible particulièrement la copie expansée de la huntingtine.
Les effets positifs observés chez les personnes sous traitement ont été la préservation du volume d’une partie du cerveau, appelée le noyau caudé, vulnérable dans le cadre de la maladie de Huntington. Le ralentissement de la perte de volume du noyau caudé pourrait signifier que moins de cellules cérébrales sont perdues, mais des analyses supplémentaires sont nécessaires pour s’assurer que cela est réellement dû à la préservation du volume cérébral et non à un facteur de confusion, tel que l’inflammation.
Quelques personnes participant à l’étude ont vu leurs taux de NfL dépasser ceux du groupe témoin. Dans un essai avec un faible nombre de personnes, il est difficile de dire exactement ce que cela pourrait signifier mais c’est un élément que la compagnie Wave et d’autres compagnies surveilleront à mesure que le programme avancera.
* La compagnie Vico Therapeutics sur le médicament VO659
Cette compagnie teste leur médicament, appelé VO659, lequel agit sur les répétitions supplémentaires de CAG au sein du gène huntingtin. Il a été conçu pour cibler la copie de la huntingtine expansée, responsable de la maladie (et de longues répétitions CAG dans d’autres maladies).
Il est intéressant de noter que le médicament fonctionne plus efficacement lorsque la répétition CAG est plus longue. Ils le testent actuellement au cours d’un essai de Phase I/II chez des personnes atteintes de la maladie de Huntington ainsi que chez des personnes atteintes d’une autre maladie à répétitions de CAG, l’ataxie spinocérébelleuse.
Ils ont partagés des données s’agissant de l’innocuité et de la tolérabilité dans le cadre de l’essai portant sur des personnes atteintes de la MH. Jusqu’à présent, il s’agit d’un très petit groupe – seulement six personnes atteintes de la MH participant à l’essai. Lorsque les personnes ont pris le médicament pendant 29 jours, la huntingtine expansée a diminué de 28% dans le liquide céphalo-rachidien. La compagnie VICO possède également des données suggérant qu’ils pourraient administrer leur médicament aux personnes tous les 4 à 6 mois par injection dans la colonne vertébrale.
Leurs données limitées montrent que les taux de NfL restent relativement stables dans le liquide céphalo-rachidien. Au 120ème jour, ces tendances se maintiennent avec un taux de huntingtine expansée demeurant faible et des taux de NfL restant stables. Cela justifie un schéma posologique moins fréquent. Bonne nouvelle !
Il existe quelques effets secondaires que la compagnie VICO pense être liés aux injections rachidiennes au fil du temps. Il est important de noter que ces effets ont disparus après le traitement mais ils sont graves et doivent être surveillés. La compagnie VICO continue de suivre tous les participants pour des raisons de sécurité et élaborent un plan pour y remédier à l’avenir. Dans les prochains essais de sécurité, ils testeront une approche modifiée où le médicament sera administré moins fréquemment. Actuellement, ils sont en discussion aves les organismes réglementaires pour les prochaines étapes du médicament.
* La société UniQure sur le médicament AMT-130
Le médicament AMT-130 vise à diminuer la huntingtine , il est administré selon une chirurgie cérébrale et actuellement testé dans le cadre d’un essai de Phase I/II. Les scientifiques disposent de deux ans de données de suivi concernant 21 personnes traitées avec ce médicament aux Etats-Unis et en Europe. Celles-ci ont reçu soit une dose élevée, soit une faible dose du médicament.
Il est important de noter qu’aucun nouvel évènement lié à la sécurité n’a été rapporté. Il avait été précédemment rapporté quelques évènements liés à la sécurité dans le groupe à dose élevée de cette étude que l’on pensait liés aux doses élevées du virus administrées à ce groupe.
Il semblerait qu’il y ait un ralentissement de la progression de la maladie chez les personnes ayant reçu le médicament AMT-130. Cependant, il s’agit d’un essai de faible envergure qui n’a pas été mis en place pour tester les effets du médicament sur l’évolution de la maladie. Davantage de données sont nécessaires pour savoir si cette tendance se maintiendra.
Il semble également que les personnes ayant reçu le médicament présentent une diminution dans le biomarqueur NfL après deux ans de traitement, ce qui pourrait suggérer que la neurodégénération ralentit. Cependant, la compagnie UniQure n’a toujours pas présenté de données liées à la diminution de la huntingtine. Celle-ci discute avec les organismes de réglementation pour continuer à faire avancer le médicament.
* La compagnie SOM BIOTECH sur le médicament SOM3355
Cette compagnie teste dans une étude de Phase 2b un médicament destiné à améliorer la chorée, les symptômes moteurs de la maladie de Huntington. Leur médicament, SOM3355, possède une structure chimique unique, en comparaison à d’autres médicaments actuellement administrés pour traiter la chorée. Avoir plusieurs options de traitement disponibles pour la chorée pourrait être utile afin d’améliorer la qualité de vie des personnes vivant avec la MH.
Leur essai suggère que le médicament est dans l’ensemble sûr et bien toléré.
Ils ont noté un effet placebo élevé (amélioration sans médicament), ce qui montre l’importance de mener des essais cliniques équilibrés et bien contrôlés avec de nombreuses personnes différentes. Malgré cela, ils ont observé une diminution significative de la chorée chez les personnes ayant reçu le médicament, avec peu d’effets secondaires. La compagnie SOM Biotech prévoit d’aller de l’avant avec un essai de Phase 3 s’agissant de ce médicament pour la MH.
Mises à jour des groupes de travail du Huntington Study Group
Le HSG dispose de groupes de travail regroupant des chercheurs et des cliniciens ayant des intérêts similaires, lesquels se réunissent pour travailler sur de potentielles collaborations et résoudre des problèmes. Les collaborations rendent la science plus forte et rapide. Les sujets de travail des groupes comprennent notamment la génétique, les troubles comportementaux, la neuropsychologie, la réadaptation, la MH juvénile, les biomarqueurs numériques et le travail social.
Le groupe d’évaluations numériques travaille à la recherche de moyens afin d’évaluer à domicile les mouvements, le comportement et la réflexion afin de concevoir des essais cliniques moins contraignants, utilisant des évaluations réalisées à domicile et des appareils intelligents. Il a récemment obtenu une importante subvention gouvernementale pour mener une étude sur la maladie de Huntington.
Le groupe travaillant sur la neuropsychologie a récemment publié des lignes directrices et un cours de formation à l’attention des médecins moins familiarisés avec la maladie et la neuropsychologie. Ces lignes directrices couvrent des symptômes moteurs involontaires et les approches qu’ils peuvent adopter pour intervenir.
Le groupe travaillant sur la réadaptation est composé de physiothérapeutes et d’ergothérapeutes qui contribuent à sensibiliser davantage de professionnels à la MH. Il élabore actuellement un cours en ligne pour aider le personnel des établissements de soins de longue durée à travailler avec les résidents atteints de la MH.
L’objectif du groupe travaillent sur la MH juvénile est de comprendre le paysage de soins de la MH juvénile aux Etats-Unis et de développer les meilleurs pratiques pour soutenir les personnes atteintes de la MH juvénile et leurs familles.
Le groupe travaillant sur le travail social s’efforce de mieux comprendre les rôles variés et essentiels des travailleurs sociaux au sein de la communauté MH, à l’intérieur et à l’extérieur de la clinique. Il travaille actuellement sur une enquête pour quantifier ces informations et contribuer à orienter la formation en travail social dans la MH.
Le groupe travaillant sur les troubles comportementaux élabore des lignes directrices à l’intention de professionnels non spécialisés dans la MH afin de les aider à prendre soin des personnes présentant des symptômes comportementaux de la MH. Il travaille actuellement sur un guide destiné aux professionnels de la santé sur la gestion des symptômes comportementaux aux stades avancés de la MH.
Chacun de ces groupes de travail opère dans son propre créneau en collaboration avec des experts mondiaux afin de partager des idées de recherche et des meilleurs pratiques en matière de soins.
A noter que de tels groupes existent en Europe au sein de l’EHDN.
Biomarqueurs et paramètres
* Paramètres des essais cliniques
Le consortium HD-RSC s’efforce d’identifier les besoins non satisfaits, de déterminer la pertinence clinique et d’articuler en termes scientifiques réglementaires les critères d’évaluation pour les essais. Ils s’efforcent essentiellement à déterminer quelles données sont nécessaires pour éclairer la prise de décision réglementaire afin que les chercheurs puissent faire approuver des médicaments pour la maladie de Huntington. Beaucoup de réflexion est consacrée à la manière dont ils déterminent les critères d’évaluation devant être utilisés dans le cadre des essais cliniques.
Si les progrès de la recherche permettent aux chercheurs de traiter la maladie plus tôt, cela nécessitera l’ajout de nouveaux critères d’évaluation principaux ainsi que l’inclusion de biomarqueurs, des mesures biologiques qui changent à mesure que la maladie progresse.
* Biomarqueurs dans les fluides
Il existe une variété de fluides biologiques pouvant contenir des biomarqueurs, notamment le sang, l’urine et même des larmes ! Le Dr Lauren Byrne s’est principalement concentré sur des biomarqueurs qui existent dans le liquide céphalo-rachidien, liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière.
Le Dr Byrne a effectué de nombreux travaux sur la protéine NfL, un biomarqueur libéré par les cellules cérébrales mourantes qui augmente à mesure que la maladie progresse. Elle a examiné des tonnes d’échantillons où elle a constaté ces augmentations non seulement dans le liquide céphalo-rachidien mais également maintenant dans le sang.
Elle partage des détails sur la façon dont NfL est suivie chez les boxeurs, ce qui donne un exemple de la dynamique de ces biomarqueurs dans des cerveaux sains où il y a des lésions cérébrales aigües. Il faut 6 à 9 mois pour que les taux de NfL reviennent à la normale chez ces personnes sans maladie cérébrale sous-jacente. Comprendre comment les taux de NfL augmentent ou diminuent naturellement dans les cerveaux sains est important pour comprendre la dynamique naturelle de NfL en tant que biomarqueur.
NfL a également été examiné dans d’autres maladies cérébrales pour lesquelles il existe des médicaments permettant de ralentir l’évolution de la maladie, notamment dans le cadre de l’amyotrophie spinale pour laquelle le médicament Nusinersen a été approuvé. Cela donne une idée sur la manière dont NfL peut évoluer dans le cadre d’essais cliniques.
Le Dr Byrne met désormais en évidence les données issues d’essais cliniques récents ayant examiné les taux de NfL. Dans le cadre de certains essais, tels que celui portant sur le médicament WVE-003 de la compagnie Wave, il semble y avoir une augmentation du taux de NfL, ce qui est important à surveiller et à comprendre. Pour des médicaments nécessitant une chirurgie cérébrale, comme le médicament AMT-130 de la compagnie UniQure, les chercheurs s’attendent à une augmentation du taux de NfL car les cellules cérébrales sont inévitablement endommagées à la suite d’une chirurgie cérébrale. L’important est que cela est transitoire, et que les taux de NfL retombent à la valeur de base au fil du temps.
Le Dr Byrne a parlé ensuite des biomarqueurs dans le sang. Certains chercheurs étudient l’instabilité somatique dans le sang, laquelle peut être détectée avec de nouvelles techniques. Cela pourrait être utilisé comme un moyen non invasif pour évaluer la manière dont les nouveaux traitements affectent l’expansion de répétitions CAG.
* Biomarqueurs issus des scintigraphies cérébrales
Les méthodes d’imagerie peuvent fournir des données sur le volume du cerveau afin de donner des indices sur la perte de cellules cérébrales. L’équipe du Dr Nicola Hobbs utilise différentes techniques d’imagerie et statistiques afin de visualiser les changements cérébraux et les lier au développement et à l’évolution des symptômes MH. Cela peut aider à sélectionner des participants à des stades de la maladie très similaires afin de mener des essais cliniques informatifs.
Le Dr Hobbs a également détaillé certains des principaux défis liés à l’utilisation de l’IRM pour mesurer le volume du cerveau dans le cadre de la maladie de Huntington. Premièrement, l’interprétation peut fausser les résultats, en particulier lorsqu’il y a un gonflement du cerveau. Ainsi, les changements dans l’IRM ne sont pas toujours en corrélation avec la perte des cellules cérébrales.
Deuxièmement, les effets secondaires peuvent perturber les effets thérapeutiques. Par exemple, les médicaments qui modifient la taille des ventricules (les sacs remplis de liquide au milieu du cerveau) pourraient affecter la façon selon laquelle est analysé le volume cérébral.
Enfin, le Dr Hobbs se demande dans quelle mesure le volume cérébral doit être modifié pour définir des changements cliniquement significatifs. Personne n’a encore la réponse à cette question, ce qui rend l’interprétation de ces IRM difficile.
Au-delà des défis scientifiques, il est nécessaire de convaincre les organismes de réglementation que les essais cliniques devraient utiliser l’imagerie cérébrale pour mesurer l’efficacité d’un médicament. Le consortium HD-RSC contribue à faire avancer ces idées d’un point de vue réglementaire.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
Source : 
- Article des Dr Sarah HERNANDEZ et Léora Fox du 12 novembre 2024
CONFERENCE ANNUELLE DU HUNTINGTON STUDY GROUP
Deuxième jour - Première partie (Mis en ligne le 30 décembre 2024)
Les défis cliniques contemporains de la maladie de Huntington
Les soins palliatifs : un soutien supplémentaire
Le Dr. Steven Pantilat de l’Université de Californie à San Francisco est un expert en soins palliatifs. Il s’agit de soins médicaux visant à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une maladie grave, telle que la maladie de Huntington.
Steven s’oppose à la nécessité de choisir entre la durée de vie et la qualité de vie – il affirme que les personnes peuvent bien vivre et longtemps grâce aux soins palliatifs. Il a présenté des données issues de nombreuses études publiées dans des revues renommées, telles le New England Journal of Medicine et Jama Neurology, relayant les avantages des soins palliatifs. Il s’agissait d’essais cliniques menés sur des personnes atteintes de cancer qui avaient, ou non, reçu des soins palliatifs.
Les personnes ayant bénéficié de soins palliatifs avaient une meilleure qualité de vie, présentaient une amélioration des symptômes de la maladie, moins de dépression (sans augmentation de prescriptions d’antidépresseurs), étaient moins susceptibles de recevoir des soins invasifs à la fin de leur vie et les résultats pour leurs proches étaient meilleurs. Ces personnes étaient également plus satisfaites des soins prodigués, passaient moins de temps à l’hôpital, et avaient une espérance de vie égale ou supérieure. Curieusement, ces avantages n’ont été constatés que chez les personnes travaillant avec des spécialistes des soins palliatifs. Steven fait valoir avec force que les personnes atteintes de la MH devraient recourir aux soins palliatifs !
Steven et son équipe travaillent avec ses patients afin de s’assurer qu’ils reçoivent des conseils sur la gestion des symptômes, sur la communication, sur la prise de décisions, et un soutien psychosocial et spirituel, sachant que les soins médicaux impactent tous les aspects de la vie d’une personne. Il exhorte les personnes à penser aux soins palliatifs comme étant un soutien supplémentaire. Les personnes peuvent avoir une équipe de soins spécifique à leur maladie, à savoir un neurologue, un psychiatre et des travailleurs sociaux mais un spécialiste en soins palliatifs peut être ajouté à l’équipe afin de fournir un soutien supplémentaire.
Steven exhorte fortement les personnes à être honnêtes, à discuter de ce que les personnes veulent pour leur vie et à ne pas promouvoir de faux espoirs. L’espoir peut soutenir et permettre aux personnes de trouver la paix mais seulement lorsque cet espoir est fondé sur la vérité.
Pour conclure, Steven explique que la vie de chacun est limitée. Les personnes avec qui nous passons notre temps et la manière dont nous le passons déterminent si nous vivons une bonne vie. Il nous appartient à tous de veiller à passer notre temps ici d’une manière qui ait du sens pour chacun d’entre nous.
Réflexions sur le traitement de la maladie de Huntington
Le Dr. Burton Scott, un neurologiste de l’Université Duke a partagé ses réflexions sur le traitement des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Il a commencé par une histoire mettant en évidence le chemin parcouru au cours des 30 dernières années, affirmant qu’il y a plus d’espoir et moins de « caché », faisant allusion à une époque où la MH était fréquemment balayée sous le tapis par de nombreuses familles et non reconnue publiquement.
Il a notamment cité le travail de Charles Sabine, OBE (OBE = un titre honorifique britannique prestigieux) qui a contribué à donner de la visibilité à la MH en organisant une audience avec le Pape pour les familles MH en 2017. Là, le Pape François a déclaré que les familles MH ne devraient plus être cachées.
Burton a partagé certaines des façons dont ses patients estiment que les soins de la maladie ont changé au fil des ans. Ils ont notamment mentionné qu’Internet leur a permis de se sentir moins seuls, en leur donnant la possibilité de rencontrer d’autres personnes issues de familles MH. Trouver du soutien et une communauté sur laquelle s’appuyer peut être important !
Ils ont également cité les centres d’excellence HDSA aux Etats-Unis (il en existe également en France), des soins multidisciplinaires pouvant aider les personnes à obtenir un meilleur traitement et un traitement élargi des symptômes MH. Et, bien sûr, ils ont pris note de toutes les recherches en cours. Il se passe tellement de choses dans le domaine de la recherche sur la MH, tant au sein des laboratoires universitaires qu’au sein des compagnies pharmaceutiques.
Défis actuels des essais cliniques
Le Dr. Cristina Sampaio de la Fondation CHDI a présenté les défis actuels des essais cliniques qu’elle divise en trois principaux problèmes : la sélection de la bonne population de personnes, le choix des critères d’évaluation des essais et la durée du suivi.
Elle a commencé par présenter la procédure accélérée d’approbation de la FDA, un organisme de règlementation des Etats-Unis qui approuve les médicaments. Un grand nombre de personnes espèrent qu’un médicament pour la maladie de Huntington puisse bénéficier d’une procédure accélérée d’approbation.
Mais, Cristina jette un peu d’eau froide sur cette idée, expliquant que la procédure accélérée pourrait ne pas apporter de valeur aux personnes vivant avec une maladie dans la mesure où les tests d’un médicament ne s’arrêtent pas là, de sorte que le résultat final de celui-ci pourrait changer. Cela a été le cas avec des médicaments pour la maladie d’Alzheimer pour lesquels une procédure accélérée d’approbation a conduit à la mise sur le marché de médicaments qui ont, ensuite, été retirés car des tests supplémentaires ont montré que ceux-ci ne présentaient pas le résultat escompté.
Dans le cas d’une maladie rare, comme la MH, l’un des défis est que les essais ont besoin de recruter une population de personnes restreinte se trouvant à un stade similaire de la maladie, mais cela est restrictif car la population est déjà très petite. La fondation CHDI a présenté des étapes pour remodeler l’étude Enroll-HD afin d’aborder ce défi. Mener un essai qui ne prend pas en compte la « bonne » population de personnes, à un stade de la maladie pour lequel un médicament pourrait être bénéfique, pourrait s’avérer un échec. C’est ce que le domaine de la MH a vécu avec l’essai GENERATION-HD de la compagnie Roche.
Cristina souligne que le moment au cours duquel les personnes sont traitées pendant leur maladie est important – et de nombreuses personnes se posent la question de savoir à quel moment il convient de traiter la maladie. Si le traitement intervient trop tard, il pourrait ne pas y avoir d’effets bénéfiques. Si celui-ci intervient trop tôt, il peut y avoir des risques injustifiés.
Ce problème est d’autant plus complexe que les chercheurs ont besoin de bons biomarqueurs (mesures biologiques) pour suivre la progression de la maladie à tous les stades de celle-ci. La découverte de biomarqueurs à des stades très précoces de la maladie, avant que les personnes ne présentent de symptômes notables, s’est avérée très difficile. Cristina prône pour la découverte et l’utilisation de « biomarqueurs prédictifs » - des mesures biologiques qui prédiront dans quelles mesures une personne répondra à une thérapie.
Pour aider à trouver et à définir certains de ces biomarqueurs, la fondation CHDI a fait évoluer l’étude Enroll-HD 2.0, laquelle améliorera l’étude initiale Enroll-HD qui a généré tant de données d’observation très importantes dans le cadre de la MH.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
Source : - Article des Dr Sarah HERNANDEZ et Léora Fox du 12 novembre 2024
CONFERENCE ANNUELLE DU HUNTINGTON STUDY GROUP
Premier jour - Deuxième partie (Mis en ligne le 22 novembre 2024)
Les stratégies actuelles pour le traitement de la maladie de Huntington
Les entreprises qui développent des thérapies innovantes pour la maladie de Huntington ont chacune donné de brèves conférences sur leurs mises à jour les plus récentes.
La compagnie Alnylam Pharmaceuticals
Le Dr. Kevin Sloan a indiqué que la compagnie Alnylam Pharmaceuticals utilisait une stratégie, appelée l’ARN interférent (ARNi), qui ajoute un morceau de code génétique ciblant le message huntingtin afin de réduire la protéine.
Celui-ci a d’abord présenté les détails sur la façon dont agit l’ARNi. Un des principaux défis des médicaments à base d’ARNi est l’administration. Les chercheurs veulent être sûrs que le médicament arrive là où il doit aller, et dans le cadre de la maladie de Huntington, c’est dans tout le cerveau. La compagnie Alnylam travaille également sur d’autres maladies, et Kévin a partagé des données provenant d’un médicament à base d’ARNi que cette dernière a conçu pour la maladie d’Alzheimer, lequel passe à la phase 2 des essais.
Ils veulent maintenant faire la même chose dans le cadre de la MH. Ils ont mis au point un médicament à base d’ARNi, appelé ALN-HTT02, lequel cible toutes les formes de la huntingtine, y compris les fragments courts susceptibles de s’agglutiner, appelés fragments exon 1 de la huntingtine et considérés comme toxiques pour les cellules cérébrales. Ce minuscule fragment de message huntingtin semble coder pour une protéine produite seulement chez les personnes possédant un gène huntingtin expansé.
La compagnie Alnylam teste actuellement le médicament ALN-HTT02 chez les singes, étape préalable avant de tester le médicament dans des essais cliniques sur l’homme. Elle a annoncé qu’ils débutaient un essai de phase 1 pour ce médicament ! Ce premier essai sera initié au Royaume-Uni et au Canada avec un recrutement prévu par la suite dans d’autres pays.
Le principal objectif sera l’innocuité et la tolérance, mais ils examineront également dans quelle mesure le médicament cible la huntingtine et comment les taux changent dans le liquide céphalorachidien. Ils utiliseront des paramètres cliniques afin d’évaluer les symptômes mais il faudra un plus grand essai afin de savoir si le médicament agit pour modifier les caractéristiques cliniques de la MH.
La compagnie Rgenta
Cette compagnie développe de petites molécules qui pourraient être administrées sous forme de comprimé afin de cibler l’instabilité somatique, l’expansion perpétuelle des répétitions CAG au sein des cellules cérébrales vulnérables.
Elle essaie de cibler un gène, appelé PMS1, dont les taux sont plus élevés chez les personnes présentant précocement les symptômes de la maladie de Huntington. Elle tente de diminuer les taux de celui-ci dans l’espoir de retarder le début des signes et symptômes de la MH.
Le Dr. Travis Wager a expliqué à quel point il est très important de choisir le bon endroit à cibler sur le gène PMS1. Ils ont donc passé beaucoup de temps à développer de petites molécules qui ciblent PMS1 au bon endroit. Les meilleures candidates remplissent également d’autres critères, comme celui de pénétrer dans le cerveau lorsqu’elles sont administrées sous forme de comprimé.
La compagnie Rgenta a testé son médicament sur de nombreux modèles animaux différents. Ils ont montré qu’il est très robuste. La diminution de PMS1 de 50% bloque l’instabilité de 70% - le taux d’expansion CAG ralentit considérablement.
La compagnie LifeEdit
La compagnie LifeEdit travaille sur une thérapie basée sur la technologie CRISPR, appelée LETI-101, laquelle réduit de manière sélective la huntingtine expansée. Ils peuvent y parvenir en ciblant une signature génétique qui diffère entre les deux copies du gène huntingtin d’une personne.
Tout le monde ne présente pas cette petite différence génétique entre ses deux copies du gène huntingtin. C’est pour cette raison que la compagnie LifeEdit estime que si la thérapie LETI-101 devenait un médicament, il pourrait n’agir que chez 30% des personnes porteuses du gène huntingtin.
La bonne nouvelle s’agissant de cette approche est que celle-ci pourrait être une approche unique dans la mesure où elle utilise la technologie de CRISPR pour l’édition du gène, de sorte que les personnes n’auraient besoin du traitement qu’une seule fois, en théorie, pour réduire la huntingtine pour le restant de leur vie.
Jusqu’à présent, ils ont testé LETI-101 dans des cellules en culture et chez des souris modélisant la MH et teste cette thérapie actuellement chez les singes. Mais ils travaillent également sur le développement d’une stratégie pour l’administrer chez l’homme, ce qui nécessitera une chirurgie cérébrale.
La compagnie Sana Biotechnology
Le Dr. Joana Osorio travaille sur des thérapies de remplacement des cellules à l’aide des cellules souches. La technologie de la compagnie Sana Biotechnology est le fruit d’expériences montrant que les cellules de soutien du cerveau (glia) contribuent aux caractéristiques de la maladie de Huntington dans les neurones.
A l’aide de ces connaissances, cette compagnie s’est ensuite demandée si la transplantation de cellules glia non-MH pourrait améliorer les caractéristiques de la maladie chez la souris modélisant la MH. En l’espèce, ils ont constaté des améliorations dans les mouvements et autres caractéristiques de la maladie, notamment une augmentation de la durée de vie des souris.
Les scientifiques de la compagnie Sana ont découvert que lorsqu’ils transplantaient des cellules glia non-MH dans le cerveau de souris, elles « surclassaient » les cellules glia MH – elles remplaçaient en quelque sorte les cellules glia MH malades dans le cerveau.
La compagnie Sana travaille actuellement à la transposition de ces résultats dans des essais cliniques et même si cela n’est pas encore tout à fait le cas, elle dispose d’un plan pour y parvenir.
La compagnie Spark Therapeutics
Le Dr. Juha Savola de la compagnie Spark Therapeutics partage les travaux que cette compagnie réalise pour faire avancer les thérapies géniques. Cette dernière est surtout connue pour avoir développé une thérapie génique pour une forme héréditaire de perte de la vision (en 2017). Aujourd’hui, elle se concentre sur la maladie de Huntington.
Elle développe une thérapie génique, appelée SPK-10001, conçue pour ralentir ou stopper la progression de la MH en diminuant la huntingtine. Elle teste actuellement cette thérapie chez les singes et a constaté que pendant douze mois, les taux de huntingtine restaient plus faibles.
Ils ont testé différentes doses du médicament chez les singes et surveillé la diminution de la huntingtine dans différentes zones du cerveau. Ces tests les aideront à choisir les doses à tester chez l’homme lorsqu’ils passeront aux essais cliniques. Juha a partagé les détails des critères d’inclusion et d’exclusion pour l’essai de PHASE I/II à venir que la compagnie Spark a prévu chez les personnes atteintes de la MH, lesquelles testeront deux doses, une faible dose et une dose élevée.
L’objectif principal de cet essai sera la sécurité, mais ils examineront quelques paramètres cliniques pour essayer d’obtenir des indices sur l’efficacité du médicament à traiter les symptômes MH.
La compagnie Atalanta Therapeutics
Le dernier intervenant de cette session est le Dr. Serena Hung de la compagnie Atalanta Therapeutics, laquelle travaille sur des thérapies basées sur l’interférent ARN pour la maladie de Huntington.
L’avantage de l’approche de cette compagnie est la puissance. Ils utilisent une nouvelle technologie permettant à un médicament d’atteindre facilement les régions profondes du cerveau. En administrant par injection vertébrale, ils voient si leur médicament, appelé ATL-101, est encore actif jusqu’à six mois chez des modèles animaux.
La compagnie Atalanta a montré qu’ils peuvent diminuer la huntingtine de 75/90% chez les singes et les taux de NfL demeurent stables. NfL est un marqueur de la santé cérébrale qui augmente lorsque les cellules cérébrales sont endommagées et à mesure que la maladie progresse. De nombreuses personnes gardent un œil sur les taux de NfL lors des essais car les maintenir à un niveau (même plus bas) serait une bonne chose.
La compagnie Atalanta a prévu d’initier des essais cliniques pour le médicament ATL-101 en 2025.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
Source : - Article des Dr Sarah HERNANDEZ et Léora Fox du 12 novembre 2024
CONFERENCE ANNUELLE DU HUNTINGTON STUDY GROUP
Premier jour - Première partie (Mis en ligne le 19 novembre 2024)
* Un débat pour ou contre la diminution de la protéine huntingtine
- Pour la diminution de la huntingtine
Le Dr. Blair Leavitt, chercheur clinicien MH à l’université de British Columbia, a parlé des avantages de cette approche.
Pour rappel, les CAGs supplémentaires dans le gène huntingtin conduisent à une protéine extra-longue. Le Dr. Leavitt a tout d'abord présenté des preuves issues d’études sur le gène humain et la protéine humaine pour montrer que cette forme expansée de la huntingtine peut être nocive. Il cite des preuves selon lesquelles les personnes atteintes de la maladie de Huntington produisant naturellement moins de protéine huntingtine expansée présentent une apparition tardive des symptômes de la maladie de Huntington.
Il a également partagé des données issues d’études sur différents modèles animaux et cellulaires, montrant que la réduction de la huntingtine est sans danger, et souvent bénéfique. Le degré de réduction à viser demeure une question majeure que des chercheurs cliniciens et des laboratoires continuent d’explorer.
Le Dr. Leavitt souligne également le fait que les essais cliniques ciblant la diminution de la huntingtine et portant sur les médicaments Tominersen (Roche), Branaplam (Novartis) et ceux de la compagnie Wave n’ont pas été des échecs car les chercheurs continuent d’en tirer des leçons, de repenser la chimie des médicaments, de réimaginer la manière dont les thérapies sont testées, et d’intégrer les commentaires de la communauté.
- Contre la diminution de la huntingtine
Le Dr. Alberto Espay de l’université de Cincinnati a présenté les défis de la diminution de la huntingtine et les inconvénients de cette approche. Il rappelle que la huntingtine est présente dans de très nombreuses espèces, qu’elle possède de multiples fonctions dans différentes cellules et organes, de sorte qu’il est nécessaire de faire attention à ne pas trop en supprimer.
Il affirme que les scientifiques sont certains que la protéine huntingtine peut fonctionner lorsqu’elle a une longueur normale mais ils ne sont pas complètement sûrs qu’elle ne puisse pas fonctionner lorsqu’elle est extra-longue. Il exhorte tout le monde à considérer une zone grise dans laquelle une protéine « anormale » peut faire à la fois du bien et du mal.
Les amas de huntingtine apparaissent dans les cellules cérébrales au cours de la maladie de Huntington mais cela n’est pas toujours directement en lien avec la perte de ces cellules. De plus, la huntingtine a des centaines de « partenaires de danse » et tous les scientifiques ne sont pas convaincus qu'intervenir pour rompre la danse soit une bonne idée.
Dans l’ensemble, son argument est que définir la huntingtine extra-longue comme « toxique » pourrait être une conclusion hâtive et les chercheurs devraient être prudents lorsqu’ils décident du moment et de la quantité de huntingtine à diminuer.
Il suggère également que les chercheurs pourraient envisager des approches visant à augmenter la quantité de huntingtine « normale » ou de « type sauvage » comme alternative à la diminution de la forme extra-longue ou « mutante ». Le seul problème avec cette suggestion est que cela a été tenté chez les souris modélisant la MH et les effets n’ont pas été notables, de sorte qu’il ne valait pas la peine de procéder à des essais.
- Les données feront progresser les thérapies
Le Dr. Leavitt concède que la protéine huntingtine est très importante, mais il contredit le point de vue du Dr. Espay selon lequel les chercheurs pourraient essayer d’augmenter la huntingtine de type sauvage en faisant valoir que de nombreuses preuves indiquent que la copie expansée est toxique. Le simple ajout de protéines de type sauvage ne permettra pas d’éliminer la toxicité de la copie expansée. Cependant, il existe probablement une fenêtre thérapeutique pour chaque médicament diminuant la huntingtine, où le moment et le niveau de diminution appropriés seront essentiels à déterminer.
Le Dr. Espay exhorte toutes les compagnies et les chercheurs, présents à la conférence, de réfléchir à la protéine huntingtine et à son rôle important dans les cellules alors qu’ils continuent à innover dans le domaine des thérapies de diminution de la huntingtine.
Charles Sabine, journaliste et défenseur de la maladie de Huntington, a pris la parole pour rappeler à tous qu’il reste de l’espoir dans le cadre de la diminution de la huntingtine mais qu’une diversité d’approches de recherche mènera vers un meilleur avenir pour les personnes atteintes de la maladie de Huntington. Une conclusion forte de cet intéressant débat de la part du Dr. Blair Leavitt : « Nous ferons progresser les thérapies basées sur des données ! »
* L’administration des médicaments
Le Dr. Mali Jiang de Johns Hopkins met au point de nouveaux systèmes de délivrance pour la diminution de la huntingtine et d’autres approches pour la thérapie génique. Ses travaux au sein du laboratoire du Dr. Lishan Lin portent sur une manière de reprogrammer des cellules du foie afin de produire de petites « bulles », appelés exosomes, pouvant être utiles pour délivrer des médicaments génétiques via la circulation sanguine.
Le laboratoire travaille sur un médicament, appelé ER2001, lequel a déjà été testé dans le cadre d’un essai clinique à très petite échelle sur l’homme en Chine. Le Dr. Jiang a présenté des données sur les concentrations du médicament dans l’organisme après avoir été administré par injections intraveineuses sur une période de plusieurs mois.
L’objectif principal est d’utiliser cette nouvelle approche pour diminuer la huntingtine. Le laboratoire Lin et l’entreprise à l’origine de ces travaux (ExoRNA Bioscience) espèrent aller de l’avant avec des études plus vastes (environ 30 participants) en Chine et aux Etats-Unis s’ils parviennent à trouver un soutien financier.
* Le médicament PTC-518 a un nouveau nom : Votoplam
Brian Beers de la compagnie PTC Therapeutics a présenté l’étude PIVOT-HD portant sur le médicament PTC-518, appelé désormais Votoplam (Dernier article à ce sujet du 04/07/2024).
Brian a récapitulé les résultats des personnes ayant pris le médicament Votoplam pendant 12 mois maximum. Ces personnes ont présenté une diminution des taux de huntingtine dans leur sang et leur liquide céphalorachidien par rapport à celles qui ont pris un placebo (un comprimé sans médicament).
Cette étude a porté sur un large spectre de participants présentant des symptômes précoces de la maladie de Huntington. Les effets secondaires rapportés, tels que les maux de tête, ont été minimes et une mise à jour lors de cette conférence a révélé qu’il n’y avait aucune réaction du système immunitaire. La compagnie PTC a également constaté certaines premières tendances s’agissant d’une amélioration des fonctions.
* Le contrôle des répétitions de CAG
Lors de la séance de recherche sur l’édition génétique (modification de l’ADN) et la lutte contre l’instabilité somatique (arrêt de l’expansion des répétitions CAG), le Dr. Vanessa Wheeler du Mass General Hospital et Harvard Medical School a détaillé des travaux récents portant sur les expansions CAG au niveau de la seule cellule. Cette technique a vraiment pris son essor au cours des dix dernières années et fournit aux chercheurs des TONNES de données.
Vanessa a également parlé des données GWAS – des données génétiques analysant chaque gène d’une personne. En utilisant ces grands ensembles de données issus de personnes porteuses du gène MH, les scientifiques peuvent commencer à déterminer quelles informations génétiques affectent l’âge d’apparition des symptômes.
Cela identifie des marqueurs génétiques (appelés modificateurs) qui suivent l’âge d’apparition précoce ou tardive des symptômes. L’obtention d’une meilleure connaissance de ces gènes modifiant le cours de la maladdie de Huntington est utile aux fins d’identifier des cibles potentielles pour des médicaments afin de retarder l’apparition des symptômes MH.
Vanessa et son équipe étudient actuellement les modificateurs de l’instabilité somatique, l’expansion perpétuelle des répétitions CAG dans les cellules cérébrales vulnérables. Ils espèrent identifier des gènes contrôlant l’instabilité somatique qu’ils peuvent cibler thérapeutiquement.
Actuellement, ils testent ces gènes cibles chez les souris modélisant la MH. Lorsqu’ils utilisent la technologie CRISPR pour modifier les taux de ces cibles, ils ont constaté qu’ils étaient capables de contrôler le degré d’instabilité somatique. Jusqu’à présent, ils ont testé 60 cibles différentes.
Chaque gène modificateur, contrôlant l’instabilité somatique dans les cellules ou les souris, ont le potentiel pour devenir une cible thérapeutique. Ils testent également des combinaisons de cibles, ce qui devient assez compliqué avec 60 cibles.
Vanessa et son équipe étudient également la manière dont des cibles uniques ou combinées pourraient avoir des effets différents chez différents types de cellules. Ainsi, un modificateur qui ralentit ou stoppe l’instabilité somatique dans les cellules de soutien au sein du cerveau (glia) pourrait avoir un effet différent dans les neurones
Elle a également partagé des détails s’agissant d’un modificateur spécifique qu’ils ont examiné, appelé LIG1, et qui semble réduire l’expansion somatique dans le cerveau des souris modélisant la MH.
En fin de compte, l’objectif de Vanessa est d’identifier des modificateurs génétiques de l’expansion somatique qui contrôleront l’instabilité, conserveront les cellules cérébrales en bonne santé plus longtemps, ralentiront l’apparition des symptômes et donneront aux personnes atteintes de la MH davantage de meilleures années, en bonne santé.
* La technologie CRISPR pour l’édition des gènes
Le Dr. Ricardo Mouro Pinto, également du Mass General Hospital et Harvard Medical School a parlé de l’édition génétique, une approche consistant à modifier le schéma génétique pour étudier et finalement traiter la maladie de Huntington.
Ricardo a commencé par une introduction sur la technologie CRISPR, un puissant outil d’édition génétique que l’on peut comparer à des ciseaux moléculaires. Les chercheurs peuvent identifier des cibles ADN qu’ils souhaitent modifier, déployer la technologie CRISPR contre ce code de lettres ADN et le remplacer par une nouvelle séquence.
Il a expliqué en détail comment les différentes lettres de l’ADN peuvent être échangées à l’aide de différentes techniques.
Ricardo évoque deux principaux défis pour la technologie CRISPR dans la recherche clinique sur la MH : l’administration et la sécurité. Comment faire parvenir le médicament au cerveau et comment s’assurer qu’il ne réalise que les modifications de l’ADN souhaitées.
Il indique que le NIH (agence de financement en science et médecine aux Etats-Unis) a créé une nouvelle initiative de financement afin de soutenir l’avancement des thérapies d’édition génétique. Deux des cinq projets actuellement financés sont axés sur la MH !
L’un de ces projets vise à essayer de supprimer les répétitions CAG supplémentaires du gène huntingtin, tandis que l’autre tente d’empêcher les répétitions de CAG de s’allonger, luttant ainsi contre l’instabilité somatique.
Certaines personnes atteintes de la MH possèdent des « interruptions » dans leurs répétitions CAG avec un triplet CAA à place du triplet CAG. Ces personnes semblent présenter une apparition plus tardive des symptômes. Un groupe de collaborateurs financé par le NIH (dont Ricardo) travaille sur des techniques permettant de transformer les CAGs en CAAs.
Ricardo est revenu sur certains de ces « modificateurs » de l’instabilité somatique évoqués par Vanessa Weehler. Il se concentre sur un dénommé MLH3, explore des techniques d’édition CRISPR complexes afin de réduire les taux de celui-ci. Cela peut, dans les cellules, ralentir ou stopper l’accroissement des répétitions CAG. La prochaine étape consiste à tester ces techniques chez les souris et sur les cellules humaines imitant plus étroitement la MH.
Les chercheurs sont probablement encore loin des essais de ces approches sur l’homme, mais il est néanmoins intéressant de voir que les travaux gagnent en popularité et en financement. Le grand avantage potentiel d’une thérapie d’édition génétique est qu’elle pourrait être administrée une fois avec des effets permanents.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
Source : - Article des Dr Sarah HERNANDEZ et Léora Fox du 12 novembre 2024
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| Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Cinquième session du 29 février 2024 Que se passe-t-il en clinique ? |
La dernière session de la matinée couvre les mises à jour de différents essais cliniques.
David Margolin : essai de Phase 1/2 en cours portant sur le médicament AMT-130 de la compagnie UniQure
Tout d’abord une mise à jour de David Margolin de la compagnie UniQure s’agissant de leur essai de Phase 1/2 en cours portant sur le médicament AMT-130, une thérapie génique pour diminuer la protéine huntingtine impliquant une chirurgie cérébrale afin d’administrer le médicament aux zones profondes du cerveau qui sont affectées par la maladie de Huntington. Le médicament est empaqueté dans un virus inoffensif, injecté dans des zones spécifiques du cerveau par l’intermédiaire d’une chirurgie bien contrôlée. Il s’agit d’une thérapie unique, de sorte que les personnes ne subiront l’opération chirurgicale qu’une seule fois et ensuite leur taux de huntingtine devraient diminuer de manière permanente.
C’est passionnant car cela signifie que si le médicament agit, il pourrait être une approche unique. D’un autre côté, si les choses ne se passent pas comme on l’espère, cela pourrait être une mauvaise nouvelle C’est pour cette raison que la société UniQure a réalisé une tonne de tests d’innocuité sur toutes sortes d’animaux MH et leurs essais chez l’homme se déroulaient très lentement afin de s’assurer que tout allait bien.
La compagnie UniQure mène deux essais en même temps aux Etats-Unis et en Europe. Les deux essais testent une dose élevée et une dose faible du médicament mais seul l’essai américain comporte un bras placebo – les personnes subissent l’opération chirurgicale mais ne reçoivent pas le médicament.
David résume les résultats de la question la plus importante à laquelle cet essai doit répondre : si le médicament est sûr et tolérable. Le médicament semble généralement être sûr et les effets secondaires qui sont survenus ont pu être gérés par un traitement.
La compagnie UniQure a ensuite exploré les résultats préliminaires, se demandant si le médicament pourrait avoir des effets bénéfiques sur le ralentissement des signes et symptômes de la maladie de Huntington. Les choses semblent aller bien mais c’est difficile à dire car peu de personnes participant à l’essai ne prennent ce médicament depuis très longtemps. On ne peut donc pas s’attendre à une différence concluante. Les autres évaluations examinées par la compagnie UniQure étaient également correctes, et il y aurait peut-être des effets positifs … Cependant, il est trop tôt pour en être sûr compte tenu du si petit nombre de personnes participant à l’essai.
Le message clé est que rien de vraiment grave n’est survenu chez les personnes ayant reçu le médicament. Ceci est très important puisqu’il s’agit de la première thérapie génique dans le cadre de la maladie de Huntington à être mise en clinique et les scientifiques n’ont que très peu d’idées sur la façon dont une thérapie unique, comme celle-ci, pourrait fonctionner chez des personnes atteintes de la MH. David a partagé l’information selon laquelle la compagnie UniQure aura une autre mise à jour avec davantage de données au mois de juin.
Amy-Lee Bredlau : mise à jour de la compagnie PTC Therapeutics s’agissant de l’essai de Phase 2 portant sur le médicament PTC-518
Amy-Lee Bredlau de la compagnie PTC Therapeutics a partagé une mise à jour sur l’essai de Phase 2 portant sur le médicament PTC-518, un médicament pris par voie orale afin de diminuer la huntingtine.
Ce médicament, que développe la compagnie PTC Therapeutics, est appelé un modulateur de l’épissage, lequel permet de diminuer la huntingtine en ciblant la copie de son message et en envoyant la molécule message dans la poubelle de la cellule afin que la protéine huntingtine ne soit pas fabriquée.
Avant de tester ce médicament chez l’homme, la compagnie PTC l’a testé pour savoir s’il pourrait diminuer la huntingtine chez différents modèles cellulaires de la MH, ainsi que dans les cerveaux de souris modélisant la maladie de Huntington. Ils ont constaté des taux de huntingtine plus faibles dans le sang et le cerveau – c’est important car faire agir des médicaments dans le cerveau peut être très délicat.
La prochaine étape consiste à tester si le médicament est sans danger chez l’homme, ce qu’ils font dans le cadre de l’essai PIVOT-HD. La compagnie PTC est l’une des premières compagnies à adopter le système de stadification intégrée de la maladie de Huntington - HD-ISS et à recruter dans leurs essais des personnes étant aux stades 2 et 3 de la maladie.
Les personnes participant à l’essai ont reçu 5 ou 10 mg du médicament alors que d’autres n’ont reçu qu’un placebo. L’étude se déroule en Amérique du Nord, en Europe et en Australie. On a eu connaissance des données provisoires provenant d’un petit groupe de seulement 33 personnes participant à l’essai. Il semble que le médicament soit plutôt sûr et qu’il n’y ait eu aucun changement dans les niveaux de NfL – un biomarqueur qui nous renseigne sur la santé globale du cerveau.
Ce qui est important, c’est qu’ils constatent que les taux de huntingtine ont diminué dans le sang dans une manière dose-dépendante, ce qui signifie que les personnes ayant reçu davantage de médicament ont présenté une diminution de la huntingtine plus importante. Aucune donnée n'a montré si une diminution se produit dans le système nerveux central, comme le cerveau ou le liquide dans lequel baigne le cerveau, mais on espère que la compagnie PTC partagera cela dans sa prochaine mise à jour officielle, qui est promise bientôt.
Peter McColgan, Jonas Dorn, and Marcelo Boareto de l’entreprise pharmaceutique Roche
Il y a ensuite deux interventions de trois scientifiques : Peter McColgan, Jonas Dorn, et Marcelo Boareto de l’entreprise pharmaceutique Roche.
Peter commence par se concentrer sur les biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien, le liquide dans lequel baigne le cerveau. Les taux des différentes protéines biomarqueurs découvertes dans ce liquide peuvent donner des informations sur les différents aspects de la santé cérébrale. Peter et des personnes de l’entreprise Roche examinent ces biomarqueurs provenant du liquide céphalo-rachidien qu’ils ont collecté lors de l’essai clinique GENERATION-HD1, lequel a été malheureusement interrompu en 2021 en raison de problèmes de sécurité. Cet essai a testé un médicament diminuant la huntingtine, Tominersen.
Les personnes qui ont reçu une faible dose du médicament Tominersen avaient des taux de huntingtine plus bas mais des niveaux stables de NfL, YKL-40 et d’autres marqueurs de la santé cérébrale. Les personnes ayant reçu beaucoup plus de médicament avaient davantage de diminution de la huntingtine mais présentaient une augmentation des taux de NfL et des marqueurs cérébraux indiquant que le cerveau était malade. Ces résultats ont permis à l’entreprise Roche de décider les doses à utiliser dans leur essai en cours pour le médicament Tominersen, GENERATION-HD2, afin d’obtenir de bon niveaux de diminution de la huntingtine mais sans rendre malades les cellules cérébrales. L’essai GENERATION-HD2 est en bonne voie sur de nombreux sites à travers le monde et a désormais recruté plus de 50% de participants.
Des biomarqueurs numériques, tels qu’une application mesurant la vitesse de frappe du doigt ou le dessin de formes, permettent de collecter des données chaque jour, pas seulement lorsqu’une personne se rend à l’hôpital pour des tests. Jonas explique comment ces évaluations fréquentes de biomarqueurs numériques peuvent fournir une image différente de l’état de santé des personnes et de la manière dont la progression de leur maladie pourrait être affectée par le médicament.
A l’avenir, cela pourrait permettre d’obtenir la même quantité d’informations auprès de petits groupes de personnes, de sorte que de nombreux essais différents pourraient avoir lieu plus rapidement et permettre aux chercheurs d’accéder plus rapidement à des traitements dans le cadre de la maladie de Huntington. Jonas et son équipe comparent les biomarqueurs numériques qu’ils ont évalués avec d’autres mesures traditionnelles, telles que l’imagerie cérébrale. Ils ont constaté certains résultats prometteurs ! Les données suggèrent que ces biomarqueurs numériques sont des mesures fiables s’agissant de l’évolution de la MH.
Dans la triple proposition de l’entreprise Roche, Marcelo Boareto a parlé des études d’histoire naturelle. Ces études ne testent pas les effets d’un médicament mais suivent plutôt des personnes atteintes de la MH, ainsi que des personnes saines, afin de voir comment la maladie progresse avec l’âge. Les études d’histoire naturelle aident les chercheurs à comprendre à quoi s’attendre en termes de changements dans la trajectoire de la maladie lors d’essais cliniques MH. Plus les scientifiques comprennent l’évolution normale de la MH, plus ils peuvent évaluer si un médicament modifie la progression de la MH et s’il peut être utile pour les personnes atteintes de la MH.
Pour de nombreuses évaluations, les personnes du groupe placebo de l’essai GENERATION-HD1, qui ne prenaient pas le médicament, semblaient initialement s’améliorer. Mais ensuite, ils ont suivi la même évolution que celle à quoi on pourrait s’attendre de l’étude d’histoire naturelle – l’effet placebo peut être fort ! Maintenant que l’entreprise Roche a analysé l’effet placebo et comment il se compare à la progression naturelle de la maladie, ces informations peuvent être utilisées pour mieux concevoir de futurs essais en prenant en considération l’effet placebo.
Swati Sathe : mise à jour de l’étude d’histoire naturelle SHIELD-HD
Swati Sathe de la Fondation CHDI a partagé les données de l’étude SHIELD-HD, une étude d’histoire naturelle lancée par la compagnie Triplet Therapeutics. Ils travaillaient sur l’instabilité somatique mais cette compagnie a malheureusement fermé ses portes.
Cette étude a été conçue pour examiner les personnes atteintes de la maladie de Huntington avant qu’elles ne commencent à présenter des symptômes et les suivre pendant 120 semaines. Ils ont collecté de nombreux échantillons différents auprès des personnes participant à l’étude, tels le liquide céphalo-rachidien, le sang et des IRMs. Le principal objectif de cette étude était de comprendre comment le nombre de répétitions CAG change au fil du temps et de suivre l’évolution de la MH avec différents échantillons collectés et tests effectués. L’étude a été menée sur neuf sites dans cinq pays différents.
Après la fermeture de la compagnie Triplet Therapeutic, la Fondation CHDI (qui accueille cette conférence) a repris l’étude afin de s’assurer que ces précieux échantillons et toutes les données recueillies jusqu’à présent ne soient pas gaspillés et soient utilisés afin d’aider à éclairer de futurs essais. Le système de stadification HD-ISS a également été utilisé dans cette étude. Son intégration dans des essais cliniques et des études d’histoire naturelle aidera les chercheurs à cibler des stades spécifiques de la maladie pour, espérons-le, faire progresser les médicaments plus rapidement en les adaptant aux personnes qui en bénéficieront le plus.
L’équipe de la Fondation CHDI a étudié quelles mesures ont changé au cours de l’étude, telles que les scores des tests moteurs, le volume des zones cérébrales vulnérables et autres mesures métriques. Ils ont également comparé leurs données avec celles d’autres études, telles que celles de l’étude TRACK-HD. La grande richesse des données générées par tous les participants de l’étude SHIELD-HD permettra de déterminer quels tests et quelles évaluations sont les meilleurs pour être utilisés pendant la durée d’un essai médicamenteux afin d’avoir les meilleurs chances de détecter si un traitement fonctionne.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article des Dr. Rachel Harding - Dr Sarah Hernandez et Dr. Léora Fox du 7 mars 2024
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| Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Quatrième session du 29 février 2024 Des gènes aux médicaments |
La session de la matinée se concentrera sur la façon dont la génétique humaine détermine le développement des thérapies. « Les gènes modificateurs » sont des gènes qui influencent la date d’apparition des symptômes de la maladie de Huntington et les données humaines sont extrêmement précieuses pour découvrir de nouvelles cibles médicamenteuses.
Les scientifiques ne peuvent trouver ces modificateurs que lorsqu’ils ont accès à une énorme quantité de données génétiques. Ainsi chaque personne d’une famille MH, ayant fourni des échantillons et signé des formulaires de consentement, a joué un rôle important dans toutes ces découvertes.
Vanessa Wheller : l’expansion de triplets CAGs et les modificateurs MH
La première intervenante de la matinée est Vanessa Wheeler du Massachusett’es General Hospita & Havard Médical School. L’équipe de Vanessa est experte s’agissant de l’instabilité somatique (expansion de triplets CAGs) et a été très occupée à rechercher des modificateurs.
Vanessa a présenté les travaux d’un grand consortium de scientifiques qui ont tous collaboré dans un grand effort d’équipe pour faire la meilleure science possible. Une grande partie de ce que l’on sait s’agissant des gènes qui affectent l’apparition de la maladie de Huntington provient de ces études d’association pangénomique (GWAS). Ils ont tout d’abord examiné les modificateurs dans un très grand ensemble de données – provenant de plus de 12 000 personnes issues de familles MH ! Avec de telles quantités de données, ils peuvent commencer à analyser les gènes modificateurs qui pourraient contribuer à des symptômes MH, tels que les symptômes moteurs ou cognitifs.
La dernière étude a mis en évidence des gènes modificateurs familiers, tels que FAN1 et MSH3, ainsi qu’une multitude de nouveaux gènes, tels que MED15 et POLD. C’est très intéressant pour les chercheurs MH qui recherchent toujours de nouvelles cibles médicamenteuses ou des moyens d’altérer la progression de la maladie de Huntington. En se basant sur ces nouvelles données, Vanessa propose deux modèles d’étape de la MH : l’expansion de triplets CAG tout d’abord due à la réparation défectueuse de l’ADN, suivie par des effets nocifs d’autres protéines qui détériorent la biologie normale des cellules.
Vanessa et ses collègues d’Harvard cherchent à savoir comment les modificateurs humains influencent les expansions CAG chez des modèles murins MH. Se débarrasser de ces gènes modificateurs chez les souris peut avoir des effets d’allongement ou de raccourcissement des répétitions CAG. L’un de ces nouveaux modificateurs chez le modèle murin de Vanessa est un gène appelé HMGB1. D’autres scientifiques MH travaillent déjà sur ce gène car celui-ci se lie au gène huntingtin et joue un rôle dans la réparation de l’ADN – il s’agit d’une connexion intéressante.
Vanessa propose différents rôles pour ses modificateurs préférés dans le processus de l’expansion de triplets CAG et dans d’autres parties de la biologie MH. Lorsque la science pénètre de nouveaux territoires, il est intéressant d’entendre de nombreux points de vue lors de réunions mondiales, comme celle-ci !
Darren Monckton : des biomarqueurs MH pour suivre l’évolution de la maladie
Prochain intervenant : Darren Monckton de l’Université de Glasgow a présenté les travaux récents de son équipe sur les biomarqueurs MH – différentes évaluations scientifiques et cliniciennes qui peuvent être utilisées pour suivre la façon dont la maladie évolue au fil du temps ou la façon dont elle est affectée par un traitement.
L’un des défis liés à la création de médicaments combattant l’expansion somatique est d’évaluer si le médicament agit dans le temps. L’expansion somatique se produit très lentement tout au long de la vie d’une personne ; ainsi, comment pouvons-nous évaluer les différences dans un laps de temps plus court, comme dans un essai clinique ? Ce qui est encore plus délicat, c’est que dans le cadre de la maladie de Huntington les changements se produisent dans le cerveau ! On ne peut pas prélever un morceau du cerveau pour évaluer les effets d’un médicament, comme on peut le faire avec d’autres organes, tels que le foie. L’équipe de Darren a étudié des échantillons sanguins pour voir si cela pourrait fonctionner comme un proxy pratique, sûr et fiable.
L’équipe de Darren est experte dans la réalisation d’analyses détaillées du code génétique. Ils ont développé une technologie intéressante pour évaluer les minuscules changements dans le nombre de CAG se produisant au fil du temps. Grâce au sang des personnes qui ont généreusement donné des échantillons dans le cadre de l’étude ENROLL-HD, ils peuvent observer des schémas généraux d’expansion somatique à mesure que la MH s’aggrave. Lorsqu’ils examinent le taux de chaque personne, ils constatent qu’il existe en réalité de nombreuses variations dans la façon dont leur nombre de CAG évolue.
L’élément clé à mesurer est la façon dont le nombre de CAG évolue chez un individu sur une période raisonnable, par exemple de 1 à 3 ans. Ce n’est pas facile ! Pour comprendre tout cela, ils ont utilisé de nombreux échantillons différents provenant de la généreuse et incroyable communauté MH. L’équipe de Darren a réalisé toutes sortes de calculs scientifiques intéressants pour déterminer exactement le nombre d’évaluations dont ils ont besoin pour détecter avec précision et fiabilité un changement dans le nombre de CAG à partir d’échantillons sanguins, quel que soit l’âge de la personne ou du nombre initial de répétitions CAG.
Les mesures les plus fiables proviennent des personnes ayant de très longues répétitions CAG, comme celles qui causent la maladie de Huntington juvénile. Darren et son équipe s’efforcent de garantir qu’ils peuvent réaliser de bonnes évaluations à tous les niveaux, ce qui serait important pour le recrutement des essais cliniques. Darren explore également ces idées dans d’autres maladies causées par des expansions de répétitions CAG, telles que l’ataxie (troubles de l’équilibre et du mouvement).
La conférence a présenté de nombreux travaux dans le domaine de l’instabilité somatique. La capacité d’évaluer de manière fiable la façon dont la longueur CAG évolue dans le sang et le fait de la relier à ce qui se passe dans le cerveau sera inestimable lorsque les efforts de la recherche mèneront à des essais cliniques.
Alice Davidson : enseignements tirés de la dystrophie de Fuchs
Prochaine intervenante : Alice Davidson, ophtalmologue étudiant la dystrophie de Fuchs, une maladie de la cornée causée par une répétition de triplets. Ses travaux sur les modificateurs génétiques pourraient éclairer la recherche sur la maladie de Huntington.
La dystrophie de Fuchs est causée par une répétition de lettres CTG dans le code ADN. Alice a constaté que ces répétitions de triplets CTGs s’allongent avec le temps, tout comme les répétitions de triplets CAGs dans le cadre de la maladie de Huntington. Son équipe a découvert cela en utilisant des tissus oculaires donnés par des personnes atteintes de la dystrophie de Fuchs. Alice et son équipe utilisent de nombreuses technologies intéressantes pour vraiment entrer dans les détails des modifications apportées au code ADN dans l’ensemble du génome des différents modèles de la dystrophie de Fuchs. Les expansions de triplets CTG semblent se produire dans les types de cellules oculaires les plus vulnérables dans cette maladie.
Dans la maladie de Huntington, des répétitions de triplets CAG très longues se trouvent dans les cellules cérébrales les plus vulnérables. Dans le cadre de la dystrophie de Fuchs, cela se passe dans les yeux. Des découvertes similaires sur l’expansion de répétitions dans différentes maladies renforcent une nouvelle hypothèse selon laquelle l’instabilité somatique est un facteur majeur des symptômes. L’équipe d’Alice a même constaté que certains des mêmes gènes modificateurs découverts par des chercheurs MH semblent également apparaître dans la dystrophie de Fuchs.
Une autre piste de recherche menée dans son laboratoire révèle que les modifications dans la façon dont les gènes s’activent ou se désactivent dans les cellules oculaires peuvent également contribuer à la dystrophie de Fuchs. Certaines interventions précédentes suggèrent que cela se produit également dans le cadre de la MH. Il existe ici de nombreux parallèles intéressantes entre les techniques et les découvertes de chercheurs de deux domaines différents !
Carlos Bustamante : des soins de santé et des médicaments sur mesure pour tous
Carlos Bustamante, fondateur et PDG de la compagnie Galatea Bio, a expliqué comment l’on pourrait travailler à la possibilité de soins de santé et de médicaments adaptés à tous.
Carlos commence par rappeler à quel point le séquençage de l’ADN peut être puissant et combien on a appris sur les relations mondiales et les maladies à mesure que les technologies ont évolué. Il souligne l’importance de la diversité dans la recherche humaine à grande échelle. Les études génétiques peuvent mener à des cibles médicamenteuses, mais Carlos partage la statistique selon laquelle environ 95% de ce que l’on sait proviennent de l’étude des populations européennes blanches. Il ne s’agit pas seulement d’un problème éthique et moral mais également d’un problème scientifique si on veut être sûr de disposer de toutes les informations nécessaires pour mettre au point des médicaments.
Carlos suggère que l’on pourrait apprendre des choses complètement nouvelles et trouver de nouvelles voies vers la thérapie si les scientifiques s’engagent à étudier la génétique de davantage de familles MH en Afrique et en Asie et davantage de populations différentes en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. Il utilise l’exemple d’études sur la transmission de la COVID-19 pour montrer que non seulement des facteurs sociaux, mais également des facteurs génétiques ont contribué à déterminer quelle personne tombait malade lorsque le virus à commencer à se propager aux Etats-Unis.
La compagnie Galatea Bio construit une grande base de données et une biobanque axées sur une population plus diversifiée. Cela leur permet de réaliser des prédictions avec plus de précisions s’agissant des facteurs de risque des maladies cardiaques et d’autres troubles en fonction de leur génétique. Bien que la compagnie Galatea se concentre sur des questions de santé concernant une population plus vaste, la communauté des chercheurs MH peut en apprendre davantage de cette approche plus inclusive afin de renforcer l’information génétique qui alimente notre pipeline de découverte de médicaments.
Sahar Gelfman : comment le gène huntingtin varie chez près d’un million de personnes
Sarah Gelfman a partagé les travaux du Regeneron Genetics Center, lequel a étudié la façon dont le gène huntingtin varie chez près d’un million de personnes. L’approche de ce centre permettra de mieux comprendre la fréquence à laquelle la mutation MH se produit chez des personnes de différentes origines du monde entier et quelle gamme de nombre CAG ils observent. Ils utilisent des techniques génétiques et des statistiques sophistiquées sur de nombreux échantillons afin d’identifier les cas où les personnes pourraient avoir reçu un diagnostic MH erroné et présenter d’autres troubles répétées. Ils constatent une incidence MH similaire et une variation dans le nombre de triplets CAG, comme d’autres l’ont déjà signalé.
Bien que nous constations souvent que la maladie de Huntington survient chez environ une personne sur 10 000, d’après cette étude aux très nombreuses données, l’incidence semble en réalité plus proche d’une personne sur 2 000 avec 40 ou plus de triplets CAGs dans cet ensemble de données particulier. Ils ont également constaté des taux plus élevés de MH chez les populations d’origine européenne. Cependant, il n’existe pas beaucoup d’échantillons provenant de personnes en dehors de l’Europe et de l’Amérique du Nord, en raison de préjugés historiques et de l’exclusion. De nombreuses personnes s’efforcent de corriger ce biais d’échantillonnage afin que l’on puisse avoir un aperçu des vrais chiffres.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article des Dr. Rachel Harding - Dr Sarah Hernandez et Dr. Léora Fox du 7 mars 2024