Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Cinquième session du 27 avril 2023 Cette dernière session a principalement porter sur des essais cliniques. |
Les essais cliniques
Classement des stades de la maladie de Huntington
Le Dr. Jeff Long de l’Université de l’Iowa a parlé du système HD-ISS, un système de stadification pour la maladie de Huntington. Il s’agit d’un outil de recherche clinique permettant aux chercheurs de mieux classer les personnes aux premiers stades de la MH pour une conception des essais et un recrutement plus efficaces.
Maintenant que ce nouvel outil est largement utilisé, l’équipe de Jeff développe une base de données sur les informations issues de grands essais observationnels, tels que IMAGE-HD, PREDICT-HD, TRACK-HD et ENROLL-HD, afin de mieux comprendre l’évolution temporelle vers les stades du système HD-ISS. L’équipe de Jeff, ayant mis au point ces outils, cherche à comprendre comment ceux-ci pourraient être utiles dans le cadre d’un essai clinique – combien de patients MH, à un stade particulier de la maladie, seraient nécessaires pour générer des résultats solides pour nous convaincre si un médicament a agi ou non.
Depuis que le système HD-ISS incorpore des données issues d’images cérébrales, de biomarqueurs et de génétiques, de nombreuses variables peuvent être prises en considération pour définir les meilleures mesures cliniques à utiliser pour démontrer si un nouveau médicament pourrait agir. En utilisant des bases de données d’essais observationnels, des chercheurs, comme Jeff, peuvent appliquer des techniques statistiques afin de mieux prédire le nombre de participants et les types d’évaluations susceptibles d’être nécessaires afin de démontrer les avantages d’un médicament. Il s’agit de mathématiques complexes et importantes qui illustrent l’importance de la participation à la recherche observationnelle.
Sur le médicament Pridopidine (étude PROOF-HD)
La prochaine intervention était très attendue et portait sur les tous premiers résultats de l'essai PROOF-HD concernant le médicament Pridopidine. L'essai n'a pas atteint ses principaux critères d'évaluation, mais voici les données.
Le Dr. Michael Hayden, PDG de la compagnie Prilenia a tout d’abord expliqué le mécanisme par lequel le médicament est censé affecter les cellules nerveuses, en particulier son action sur un type de récepteur qui facilite la communication entre les neurones, connu sous le nom de sigma 1.
L’essai PROOF-HD était conçu pour utiliser certaines évaluations cliniques, une combinaison de tests moteurs, comportementaux et cognitifs pour voir si le médicament Pridopidine aidait à ralentir l’aggravation des symptômes MH sur une période d’environ un an et demie. Les essais sont conçus avec des critères d’évaluation « principaux », « secondaires » et « exploratoires ». Montrer qu’un médicament affecte les critères d’évaluation principaux est généralement la façon dont les décisions sont prises pour continuer à développer le médicament et éventuellement à le faire approuver. Cet essai a recruté rapidement et la plupart des participants sont restés au sein de celui-ci pendant toute la période, un témoignage de la mobilisation et de l’engagement des patients MH. Lorsque la grande majorité de personnes poursuivent dans un long essai, cela peut également parler de sécurité et tolérabilité du médicament.
La principale conclusion globale est que les principaux critères d’évaluations n’ont pas été atteints. En l’espèce, il s’agissait d’une évaluation de la capacité des personnes à agir au quotidien. En moyenne, les personnes prenant le médicament et celles prenant le placebo ont fonctionné de manière similaire pendant toute la durée de l’essai. Un autre critère d’évaluation important était une combinaison de différentes évaluations motrices, comportementales et cognitives, et celles-ci ne se sont pas également améliorées pour les personnes prenant le médicament Pridopidine. Ce médicament aurait pu présenter certains avantages dans une évaluation motrice, appelées le Q-motor, mais cela n’était pas statistiquement significatif.
Lorsqu’un essai est conçu, mais avant qu’il ne débute, le promoteur (en l’espèce, la compagnie Prilenia) doit prendre des décisions s’agissant des types de statistiques et analyses qu’il effectuera une fois les résultats disponibles. Dans l’essai PROOF-HD, la compagnie Prilenia a décidé que les groupes de participants seraient séparés entre ceux prenant des médicaments appelés neuroleptiques (également connus sous le nom de neuropsychotiques) et ceux ne prenant pas de tels médicaments. En effet, le médicament Pridopidine affecte certaines des mêmes voies biologiques que les neuroleptiques. Lorsque la compagnie Prilenia a examiné uniquement les données de personnes ne prenant pas de neuroleptiques, le potentiel avantage était plus évident en utilisant certaines évaluations cliniques, en particulier lors de la première année. En fin de compte, cela n’était également pas statistiquement significatif.
Le Dr.Hayden a présenté les données d’un essai portant sur le médicament Pridopidine chez les personnes atteintes de la SLA, une maladie présentant une biologie commune avec la maladie de Huntington. Cet essai a également montré certains avantages potentiels sur les critères d’évaluation secondaires.
La compagnie Prilenia pense que la Pridopidine reste prometteuse pour le traitement de la MH, et elle se concentrera maintenant sur l’approfondissement des données. Ils doivent notamment comprendre comment différents les traitements neuroleptiques affectent la réponse au médicament.
Sur le médicament Branaplam
Le Dr. Beth Borowsky de la compagnie Novartis a présenté les résultats de leur essai portant sur un médicament appelé Branaplam chez des patients MH.
Bien que le Branaplam était sans danger chez des enfants atteints d’une autre maladie (amyotrophie spinale), certaines études animales ont indiqué qu’il existait une possibilité de lésions des nerfs se projetant du cerveau vers la peau et les muscles du corps. La compagnie Novartis a, sur la base de cette préoccupation, inclus des experts spécialisés dans ce type de lésions nerveuses parmi les patients MH traités, juste au cas où un tel symptôme apparaîtrait au cours de l’essai.
Malheureusement, en quelques semaines, quelques subtils mouvements et des évaluations en laboratoire ont suggéré que les risques redoutés étaient réellement apparus. Lors de la consultation avec leurs experts indépendants de surveillance de la sécurité, la compagnie Novartis a décidé de suspendre initialement le dosage. Au moment de la pause, les patients avaient pris le traitement pendant 5 à 22 semaines. Après un examen minutieux, ils ont constaté que 78% des patients traités présentaient un ou plusieurs signes pouvant indiquer des lésions nerveuses, ainsi que des modifications des structures du cerveau appelées ventricules.
La compagnie a, sur la base d’une analyse très minutieuse des bénéfices et risques pour les patients, pris la décision d’arrêter l’essai au mois de décembre 2022. Nous avons publié à ce sujet ici. Actuellement, tous les participants à l’essai continuent d’être surveillés pour détecter les symptômes de lésions nerveuses et pour suivre comment cela peut changer au fil du temps après l’interruption du traitement.
Le Dr Borowsky a apporté un aperçu des données que la compagnie Novartis a collectées pour informer la communauté MH de ce qu’elle a trouvé. Tout d’abord, comme espéré, le Branaplam a diminué les taux de huntingtine d’environ 25% dans le liquide céphalo-rachidien, suggérant que le médicament était capable de diminuer les taux de huntingtine dans le cerveau.
Malheureusement, la compagnie Norvatis a également constaté des taux plus élevés d’une protéine appelée neurofilament à chaîne légère, ou NfL, un marqueur des cellules cérébrales malheureuses. On a déjà parlé des NfL auparavant car ils augmentent dans le cours normal de la MH, et il s’agissait d’un gros sujet de la session portant sur les biomarqueurs lors de cette conférence. Les chercheurs pensaient que si un médicament MH agit, les taux de NfL diminueront au fil du temps. Mais dans l’étude portant sur le Branaplam, la compagnie Norvatis a découvert que les taux de NfL dans le sang et le liquide céphalo-rachidien augmentaient avec le traitement. C’est l’une des conclusions qui a décidé la compagnie Norvatis à suspendre l’étude.
Parallèlement à ces tests en laboratoire, les médecins procédaient à des études minutieuses de la fonction nerveuse chez chaque participant. Environ 86% des participants présentaient un type de symptôme neurologique et l’imagerie cérébrale a montré de plus grandes cavités remplies de liquide, appelées ventricules latéraux.
Il semble que le médicament de la compagnie Novartis ait fait ce qu’ils pensaient qu’il ferait – réduire les taux de huntingtine dans le cerveau. Malheureusement, cela s’est accompagné d’effets secondaires graves, de sorte qu’il n’y a pas de voie sûre pour ce médicament. Il est important de noter que la compagnie Novartis continue de surveiller les participants à l’essai et d’analyser les données pour éclairer le développement de médicaments à l’avenir.
Sur le médicament AMT-130
Le Dr. Talaha Ali de la compagnie UniQure a présenté une mise à jour de leur étude portant sur une thérapie génique MH appelée AMT-130. Celle-ci repose sur l’injection de virus inoffensifs comportant des instructions pour apprendre aux cellules cérébrales la manière de réduire les taux de huntingtine.
L’incroyable chose à propos de ces thérapies à base d’un gène viral est qu’elles nécessitent théoriquement qu’une seule injection car les virus persistent dans le cerveau pendant de nombreuses années – peut-être à jamais. L’inconvénient de celles-ci est qu’elles nécessitent une chirurgie afin d’administrer les virus dans le cerveau. Cette approche chirurgicale est testée dans deux essais distincts – un aux Etats-Unis et un en Europe. Dans la mesure où cela est tellement avant-gardiste, seul un petit nombre de personnes sont incluses – environ 40 patients au total.
Dans cet essai, les patients reçoivent très minutieusement, très lentement l’injection du médicament dans différentes parties des structures profondes du cerveau, qui sont le plus impactées dans le cadre de la MH. L’essai teste une faible dose et une dose élevée de l’AMT-130 et surveille de près les participants pendant la première année et ensuite plus fréquemment jusqu’à cinq ans. La compagnie UniQure partagera bientôt de nouvelles données et mises à jour, vers la fin du mois de juin 2023.
Comme indiqué précédemment, la compagnie UniQure a, en cours de route, eu des réactions préoccupantes chez trois patients. Après un examen minutieux, les médecins indépendants surveillant ces symptômes sont décidé que le risque semblait acceptable et l’essai s’est poursuivi.
Plus passionnant, la compagnie UniQure a des preuves selon lesquelles l’AMT-130 réduit les taux de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien, mais à ce jour, le nombre de patients traités est trop petit pour effectuer des estimations précises.
Sur le médicament Tominersen
Le Dr Peter McColgan de la compagnie Roche, laquelle développe un médicament appelé Tominersen pour la maladie de Huntington, a exposé l’histoire du programme, de ce qu'ils ont appris appris des essais portant sur ce médicament et de ce qu’il va se passer avec l’essai GENERATION HD2 en cours.
La compagnie Ionis a initialement développé le médicament Tominersen, un médicament génique administré par la moelle épinière, appelé un ASO. Au début de courts essais d’innocuité, il s’agissait du premier médicament capable de diminuer les taux de huntingtine chez l’homme. Cela a été suivi par un très vaste essai aux fins de tester les effets sur les symptômes MH (étude GENERATION HD1). On a appris au mois de mars 2021 que l’étude GENERATION HD1 était interrompue pour des raisons de sécurité – le médicament n’aidait pas les patients MH et à forte dose, il pouvait causer du mal.
Plus tard, la compagnie a approfondi les données et a constaté que certains participants de l’étude GENERATION HD1 avaient peut-être bénéficié du Tominersen, en particulier ceux qui ont commencé l’essai à un âge plus jeune et avec des symptômes moins sévères. La compagnie Roche a, pour cette raison, mis au point et lancé l’essai GENERATION HD2, lequel est une étude plus petite testant le médicament chez une population d’individus plus jeunes et se situant aux tous premiers stades de la MH. Cette étude recrute actuellement et à terme, il y aura 75 sites dans 15 pays.
Le Dr. McColgan a présenté des données sur NfL, une protéine pouvant servir de marqueur s’agissant de lésions aux cellules nerveuses. De nouvelles analyses de données issues de l’étude GENERATION HD1 montre que la prise de Tominersen à des doses plus faibles est probablement plus sûre, sur la base de niveaux plus faibles de NfL. L’essai GENERATION H2 teste deux doses différentes plus faibles du médicament, et la modélisation mathématique prédit que ces doses plus faibles seront plus sûres car elles n’entraîneront pas une grande augmentation de NfL.
Il a également partagé de nouvelles données sur NfL s’agissant de l'essai GENERATION HD1. Vers la fin de l'essai, il semble en fait que les niveaux de NfL diminuent avec le Tominersen, ce qui est une preuve supplémentaire que des doses plus faibles testées dans l’étude GENERATION HD2 pourraient être prometteuses.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article de Joël Stanton - Dr. Rachel Harding - Dr. Léora Fox et Dr. Tamara Maiuri du 28 avril 2023
Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Quatrième session du 27 avril 2023 Biofluides et biomarqueurs d'imagerie : de la découverte à la validation clinique |
Les biomarqueurs
La quatrième session était axée sur les biomarqueurs, des choses que l'on peut mesurer pour obtenir une image de la santé de la personne ou de sa réaction à un médicament. Différents types de mesures par des biomarqueurs peuvent porter sur la prédiction de l’apparition, sur le suivi de la maladie de Huntington chez une personne ou sur la vérification de l’innocuité d’un médicament.
L'étude HDClarity
Premier intervenant : Dr. Niels Henning Skotte de l’université de Copenhague a présenté ses travaux d’études portant sur des biomarqueurs à partir d’échantillons de patients MH. Il utilise des échantillons provenant d’une vaste étude de collecte de liquide céphalo-rachidien, appelée HD Clarity ( https://hdclarity.net/). Il a tout d'abord parlé de l’importance du « contrôle de la qualité » dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien – des tests pour s’assurer qu’il n’y a aucune contamination et que les échantillons sont correctement stockés. Il a également présenté quelques statistiques pour montrer les quantités nécessaires pour répondre aux différents types de questions s’agissant de la maladie de Huntington. De nombreuses protéines, lesquelles sont de potentiels biomarqueurs, ne sont présentes qu’en infimes quantité dans les échantillons des patients.
Il existe des graphiques spéciaux, appelés « nuages de points », permettant aux chercheurs de voir quelles protéines présentes dans le liquide céphalo-rachidien diffèrent le plus entre les personnes porteuses du gène MH et les non-porteuses. Certains des biomarqueurs potentiels présentent même des différences entre les personnes non-porteuses du gène MH et celles porteuses présymptomatiques, ce qui pourrait être utile dans la recherche de traitements pouvant être administrés avant l’apparition des symptômes. Lorsque certains taux de protéines diffèrent entre les personnes porteuses du gène MH et non-porteuses dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, les chercheurs les examinent de plus près pour comprendre comment, et si possible pourquoi, leurs taux changent au cours des différents stades de la MH. Lorsqu’un changement de protéine est constant chez de nombreuses personnes, il peut être ensuite considéré comme un biomarqueur utile dans le cadre de la MH. Le rôle des différentes protéines dans le corps et la manière dont elles interagissent entre elles sont pris en considération, ce qui peut donner des indices sur les processus biologiques affectés dans le cadre de la MH.
A l’ère de l’intelligence artificielle, les scientifiques peuvent fournir de grands ensembles de données aux systèmes informatiques et leur demander de prendre en compte des ensembles complexes de facteurs afin de déterminer quelles protéines feraient les meilleurs biomarqueurs. Le Dr Henning Skotte utilise des approches d’apprentissage automatique pour faire exactement cela. A l’avenir, la mesure des changements dans les groupes de nombreuses protéines, avant le développement des symptômes, pourraient être utilisée pour mieux suivre une personne et savoir où elle se situe dans l’évolution de la maladie ou pour décider le moment où elle devrait débuter le traitement.
Des molécules de graisse comme biomarqueur de la maladie de Huntington
Le Dr. William Griffiths de l’université de Swansea a expliqué comment le cholestérol et d’autres molécules de graisse pourraient être utilisés en tant que possibles biomarqueurs pour la maladie de Huntington. Celui-ci a rappelé qu’environ 25% du cholestérol de l’organisme est présent dans le cerveau, et qu’une grande partie de celui-ci est fabriquée sur place. Certains types de cholestérol sont capables de sortir du cerveau, de sorte que les cheercheurs pourraient être en mesure d’évaluer leurs taux pour mieux comprendre la santé du cerveau. Une perturbation du processus de fabrication du cholestérol et les changements dans les taux de celui-ci ont été observés dans le cadre de la MH, et en fait, il existe des efforts de développement de médicaments axés sur la correction de ces changements.
Les travaux du Dr Griffiths portent sur l’évaluation des différences entre les taux de cholestérol chez des personnes atteintes de la MH et des personnes saines pour voir si ces molécules pourraient être utilisées en tant que biomarqueur. L’évaluation et l’analyse des cholestérols nécessitent des techniques de biochimie sophistiquées. Les molécules spécifiques, qu’ils recherchent, sont difficiles à détecter, même avec un équipement haut de gamme disponible, ils ont donc dû peaufiner le système utilisant une technique appelée « chimie du clic ». Cela augmente le signal du cholestérol de la taille d’une herbe à la taille d’un arbre, ainsi que l'a expliqué le Dr Griffiths. Son équipe a constaté qu’une forme de cholestérol, uniquement générée dans les neurones, est diminuée dans des échantillons sanguins de patients MH, ce qui en fait un biomarqueur potentiel.
L’instabilité somatique comme biomarqueur de la maladie de Huntington
Prochain intervenant : le Dr. Darren Monckton de l’Université de Glasgow a parlé de son équipe de recherche axée sur la question de savoir si certains aspects de l’instabilité somatique pourraient être un biomarqueur de la maladie de Huntington.
Les scientifiques peuvent mesurer les taux de l’instabilité somatique de la partie répétée de CAG du gène MH dans tous les types d’échantillons de patients différents. Le Dr. Monckton utilise des techniques de séquençage sophistiquées pour réaliser cela, aussi précisément que possible, dans l’ADN de dons sanguins de personnes atteintes de la MH. L'équipe de Monckton a cartographié la façon dont l’expansion de répétitions CAG change au fil du temps (instabilité somatique) à des taux différents dans les échantillons sanguins en fonction de l’âge de la personne et de son nombre initial de CAG.
Ils ont également examiné des échantillons sanguins d’un même individu, collectés à 7 ans d’intervalle. Cela donne des indices sur la manière dont l’instabilité somatique augmente chez chaque personne au fil du temps. Même au cours de cette énorme période, les changements sont généralement très subtils et se produisent lentement. Il est très important de pouvoir évaluer ces petits changements car les médicaments potentiels, qui modifieront le taux de l’instabilité, auront probablement aussi des effets très subtils.
Ces techniques seront probablement très utiles dans certains des essais cliniques en cours. La maladie de Huntington n’est pas la seule maladie présentant une instabilité somatique, et les techniques en développement dans le laboratoire de Monckton pour évaluer les changements subtils de l’ADN au fil du temps seront utiles pour l’étude d’autres maladies génétiques et des traitements correspondants, en dehors du domaine de la MH.
Suivi de la maladie de huntington par tomoscintigraphie par émission de positons (PET scan)
Le Dr. Mette Skinbjerg a parlé d'un traceur TEP huntingtin permettant de suivre les amas de protéines toxiques dans le cerveau, s’accumulant au fil du temps (A ce sujet : Article du 1er mars 2022). Sans traceur, le seul moyen de voir comment la protéine s’accumule dans le cerveau humain est d’examiner des échantillons post-mortem. Les traceurs sont un moyen sûr de regarder chez des personnes en vie et ceux-ci pourraient être un excellent moyen de voir comment des médicaments pourraient agir.
La Fondation CHDI a travaillé avec des partenaires universitaires pour mettre au point un traceur pour la maladie de Huntington, qu’ils ont largement caractérisé dans de nombreux modèles animaux différents, incluant des souris et des singes, leur permettant de suivre l’accumulation des amas de protéines au fil du temps. Ils vont maintenant au-delà des modèles animaux pour tester leur traceur chez des personnes. Les traceurs sont marqués à la radioactivité afin que les scientifiques puissent évaluer où ceux-ci se collent à la cible – en l’espèce, les amas. Il est important que les traceurs quittent le corps après le dosage afin que l’exposition à la radioactivité soit dans la plage de sécurité.
Bien que le traceur semble être sans danger afin d’être utilisé chez l’homme, malheureusement, le signal dans le cerveau n’a pas suivi ce que les scientifiques avaient prévu. C’est décevant mais ce programme a permis d'en apprendre davantage s’agissant de la mise au point d’un traceur pour la MH, laquelle pourra être utilisée pour en réaliser de meilleurs à l’avenir. L’équipe travaille maintenant sur une nouvelle génération de traceurs qui, espère-t-elle, fonctionneront beaucoup mieux. Les choses progressent en laboratoire avec de nombreux tests sur des animaux MH.
Biomarqueurs et apprentissage automatique
Prochain intervenant : Dr. Peter Wijeratne de l’Université du Sussex, dont l’équipe vise à utiliser des biomarqueurs et l’apprentissage automatique (sous-catégorie de l’intelligence artificielle) pour caractériser et prédire l’évolution de la maladie de Huntington chez les individus.
Alors que les chercheurs continuent d’identifier toutes sortes de biomarqueurs différents à partir de biofluides, d’imagerie, etc..., de nombreux biomarqueurs pour une personne pourraient être combinés afin d’obtenir de meilleures prédictions. Mais la combinaison et la compréhension de toutes ces données ensemble est difficile à réaliser pour les personnes, c’est là que l’intelligence artificielle (IA) peut aider les chercheurs !
Le Dr. Wijeratne a utilisé un exemple amusant de ChatGPT pour expliquer l’apprentissage automatique – un algorithme qui peut s’adapter et faire des déductions à partir de modèles de données. Il a montré avec quelle rapidité ces systèmes peuvent apprendre de nouvelles informations et prendre des décisions éclairées – très intéressant ! Pour « former » le système IA, on a besoin de beaucoup, beaucoup de données d’entraînement de haute qualité pour lesquelles les scientifiques connaissent déjà la réponse. Le système IA peut alors apprendre à repérer des modèles dans ces données, ce qui lui permet de repérer des modèles similaires et connexes dans les données de test où les réponses ne sont pas encore connues.
L’équipe de Peter examine les données d’imagerie cérébrale provenant de trois études différentes portant sur la façon dont les différentes structures cérébrales changent dans le cadre de la MH au fil du temps. En formant l’IA sur ces ensembles de données riches et complexes, ils espèrent être capables de réaliser des prédictions robustes s’agissant de la maladie. Ils s’avèrent que de bonnes prédictions s’agissant de l’apparition de la maladie ont été réalisées et les résultats concordaient bien avec le système de stadification HD-ISS. Ils espèrent que cela leur sera utile à l’avenir pour réaliser des prédictions au niveau individuel.
Les taux de huntingtine et le médicament Tominersen
Le Dr. Blair Leavitt, un clinicien/chercheur de l’Université de la Colombie-Britannique a présenté son étude des échantillons provenant de l’essai GEN-EXTEND portant sur le médicament Tominersen. Il a approfondi la façon dont les taux de huntingtine changent avec le traitement Tominersen.
Il a commencé par remercier les membres familiaux MH qui partagent généreusement et de manière désintéressée des échantillons biologiques avec les scientifiques afin de créer une ressource de biobanque. Ceci est inestimable pour les scientifiques afin de comprendre la maladie de Huntington et la façon avec laquelle les médicaments peuvent changer le chemin de cette maladie. Le Dr Leavitt se concentre sur un individu en particulier, qui était très attaché au don de son cerveau après son décès. Un riche ensemble de données et de nombreux échantillons sont disponibles à partir des essais portant sur Tominersen, auxquels il a participé, ainsi que son tissu cérébral qui offre une rare fenêtre sur les effets des médicaments.
En examinant le cerveau, l’équipe de scientifiques du Dr Leavitt a été en mesure d’évaluer les taux du médicament dans les différentes régions et de les comparer aux niveaux d’exposition prédits par de précédentes expériences sur les singes. En général, ceux-ci ont montré que les prédictions étaient plutôt bonnes. Ils ont ensuite examiné les taux de huntingtine dans les différentes zones du cerveau et comment ceux-ci se comparent aux cerveaux témoins. Comme prévu pour un traitement diminuant la huntingtine, les taux chez cette personne étaient bien inférieurs à ceux des personnes témoins. Malheureusement, les taux de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien étaient trop faibles pour être quantifiés chez cette personne. Ce qui signifie que les chercheurs ne savent pas dans quelle mesure les taux de huntingtine dans le cerveau et le liquide céphalo-rachidien sont corrélés, du moins pour ce participant à l’essai.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article de Joël Stanton - Dr. Rachel Harding - Dr. Léora Fox et Dr. Tamara Maiuri du 28 avril 2023
Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Troisième session du 26 avril 2023 Cette session porte sur les compagnies développant de nouveaux traitements expérimentaux pour la maladie de Huntington |
Les candidats thérapeutiques MH
Une approche unique des oligonucléotides antisens (ASO)
Le premier intervenant de cette session est le Dr. Nicole Datson de la compagnie Vico au sein de laquelle ils travaillent avec un type de médicament, familier à de nombreuses familles MH, les oligonucléotides antisens ou ASOs. Plusieurs compagnies, dont Wave Life Sciences et Roche, testent déjà des médicaments ASO dans le cadre de la maladie de Huntington, mais l’approche de la compagnie Vico est unique. L’ASO de la compagnie Vico cible directement la mutation génétique, responsable de la MH – une expansion de la répétition « CAG » près du début du gène huntingtin. Cela a des implications très intéressantes car la MH n’est pas la seule maladie à expansion de répétitions CAG – au moins huit autres maladies humaines sont causées par le même changement génétique mais dans différents gènes à travers le génome. Ainsi, si le médicament agit, il pourrait potentiellement être appliqué à n’importe quelle maladie de cette famille de maladies associées au même changement génétique.
Le Dr. Nicole Datson, directeur scientifique de la compagnie Vico, a donné un aperçu de l’approche de cette compagnie. Même le gène huntingtin "normal" possède une longue séquence CAG (environ 17 à 20 chez la plupart des personnes non porteuses de la mutation MH), de sorte qu’il est difficile pour ces médicaments de se lier spécifiquement uniquement à la pathologie de la huntingtine. Mais la compagnie Vico suggère que bien que leurs ASOs ciblant la répétition CAG ne reconnaissent pas uniquement la forme plus longue, responsable de la maladie, celle-ci préfère ces CAGs plus longs, de sorte que le médicament a davantage d’impact sur la répétition CAG expansée. Le Dr. Nicole Datson a présenté leurs données provenant des cellules de patients MH après traitement avec leur médicament ASO, rapidement appelé CO659. Le traitement avec des doses plus élevées d’ASO aboutit à une réduction plus importante de la protéine huntingtine expansée, la forme nocive dans le cadre de la MH.
Plus intéressant, le même ASO a également des effets dans les cellules issues de patients atteints de deux autres maladies cérébrales impliquant l’expansion CAG, des formes d’ataxie appelées SCA1 et SCA3. Dans ces deux cas, l’ASO préfère également la forme mutante du gène ayant des répétitions CAG plus longues. Si cela fonctionne, l’implication intéressante de cela est qu’un seul médicament pourrait potentiellement agir pour toute une série alphabétique de maladies causées par les répétitions CAG, comprenant la MH, la SCA1, la SCA3, la DRPLA et la SBMA.
S’éloignant des cellules, le Dr. Nicole Datson a montré que le traitement des souris MH avec le médicament ASO conduit également à des réductions de la protéine huntingtine. Le comportement et l’anatomie du cerveau des souris MH ont également été améliorés par le traitement ASO – très intéressant. Les données de la compagnie Vico montrent que l’ASO reste longtemps dans le cerveau des animaux, suggérant qu’ils pourraient y avoir des intervalles assez longs entre les traitements. Cela pourrait être un grand avantage pour les ASOs qui nécessitent des injections dans la colonne vertébrale pour atteindre le cerveau.
Chez les modèles murins de deux autres maladies à expansions CAG, SCA1 et SCA3, ils ont constaté des avantages similaires : les versions pathologiques du gène ont été davantage désactivées, entraînant une amélioration des symptômes associés à la maladie. La compagnie Vico a également testé leur médicament chez des singes et ont constaté que celui-ci se propage assez bien dans différentes zones du cerveau et demeure longtemps dans le cerveau, comme ils l’ont constaté chez les souris. La compagnie Vico pense, sur la base de ses données animales, que pour la MH et d’autres maladies, ils pourraient injecter leur médicament que quelques fois par an. Cela rendrait le traitement beaucoup plus facile pour les familles, ce qui faciliterait la participation à l’essai. Compte tenu de ces études prometteuses sur l’animal et les cellules, la compagnie Vico a lancé une étude humaine de stade précoce chez des patients atteints de la MH, la SCA1 et la SCA3 – ils ciblent ces conditions dans un seul essai « panier ».
L'interférence par ARN
Prochain intervenant : Dr. William Cantley, un chercheur de la compagnie Alnylam Pharmaceuticals, compagnie leader dans le domaine de l’interférence par ARN, également appelé ARNi. Il s’agit d’une chimie totalement distincte des ASOs mais ayant un objectif très similaire – réduire les taux de la protéine cible. En théorie, l’ARN interférence est plus puissant que les ASOs, ce qui signifie moins de médicament est nécessaire pour un même effet mais à ce jour, les ASOs sont largement utilisés dans les maladies cérébrales. Une partie du problème est l’administration – comment faire parvenir des médicaments ARNi aux 84 milliards de cellules cérébrales qui pourraient avoir besoin d’être traitées dans le cadre de la maladie de Huntington. L’administration des médicaments ARNi dans d’autres types de cellules, tels que le foie, a été améliorée en collant des petites clés moléculaire dans des médicaments ARNi. Lorsque les cellules du corps ont un verrou correspondant sur leur surface cellulaire, elles peuvent absorber plus facilement les médicaments ARNi. La compagnie Alnylam possède beaucoup d’expérience dans ces astuces de verrouillage et de clé pour administrer les médicaments ARNi dans les cellules hépatiques. Mais, traiter le foie dans le cadre de la MH est moins important. La compagnie Alnylam a donc développé une nouvelle clé, « C16 », qui déverrouille d’importants types de cellules cérébrales nous intéressant dans la cadre de la MH.
Le Dr. William Cantley présente des données très intéressantes s’agissant d’une autre maladie cérébrale, la maladie d’Alzheimer, dans laquelle le marquage d’un médicament ARNi avec C16 semble très bien fonctionner pour pénétrer dans le cerveau des singes. Le Dr. William Cantley a annoncé – pour la première fois publiquement – que la compagnie Alnynam travaille sur un médicament ARNi pour la MH en utilisant cette nouvelle approche de clé C16.
Après avoir guidé le public à travers le processus de décision stratégique, le Dr. William Cantley a donné un aperçu de certains premiers travaux chez des souris MH avec un nouveau médicament C16-ARNi. En utilisant deux médicaments différents ciblant différentes parties du gène MH, ils ont constaté une réduction de la protéine huntingtine. Outre ces études sur les souris MH, la compagnie Alnylam a également mené des études sur des cerveaux de singes qui présentent de très grandes réductions des taux de protéine huntingtine dans le cortex, la partie extérieure ridée du cerveau affectée dans le cadre de la MH. Il est très intéressant d'avoir une autre flèche dans le carquois des médicaments réduisant la protéine huntingtine, car les médicaments ARNi et les médicaments ASO ont des risques et des avantages différents. On ne le saura pas tant que les chercheurs n'auront pas déterminé laquelle de ces approches offre le plus d'avantages.
Mettre au point un dégradeur de protéine huntingtine
Prochain intervenant : Adam Hendricson qui travaille au sein de la compagnie Arvinas Operations. Il a présenté ses travaux pour mettre au point un dégradeur de protéine huntingtine, un médicament à petite molécule qui peut réduire les taux de la huntingtine en l’envoyant dans la poubelle de la cellule.
Au cours des dernières années, il y a eu une explosion scientifique s’agissant d’un nouveau type de technologie axé sur la décomposition des protéines de la maladie avec des petites molécules appelées PROTACs. C’est très intéressant car ces médicaments pourraient être pris par voie orale, s’ils fonctionnent. Les molécules PROTACs agissent en décomposant une protéine d’étiquetage des déchets dans nos cellules en contact étroit avec une protéine cible, dans notre cas la protéine huntingtine. Cela conduirait à étiqueter la huntingtine d’une manière spéciale qui indique à la cellule de la traiter comme un déchet. La compagnie Arvinas est l’une des premières compagnies à intégrer cette technologie dans un essai clinique. Elle teste actuellement l’un de ses médicaments pour traiter le cancer, montrant qu’il est possible que cette nouvelle approche soit plus qu’un simple outil pour les scientifiques de laboratoire. Ils travaillent sur un certain nombre de maladies du cerveau différentes, dont la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.
La compagnie Arvinas espère cibler la protéine huntingtine « soluble », la forme qui précède la formation des amas protéiques plus solidement structurés. Ils recherchent également des molécules médicamenteuses qui ont une préférence pour la protéine huntingtine mutante par rapport à la normale. Ils ont constaté dans des cellules en culture que la molécule PROTAC, qu’ils ont identifiée, se lie à la protéine huntingtine mutante et à la protéine d’étiquetage des déchets. Ces molécules se lient très étroitement, ce que recherchent les chasseurs de médicaments, comme Adam Endricson !
La molécule PROTAC de la compagnie Arvinas peut en fait diminuer les taux de la forme soluble et de la forme agglomérée de la huntingtine expansée, ce qui est une bonne nouvelle, car les scientifiques pensent que la réduction des niveaux de ces deux protéines serait bénéfique chez les patients. Jusqu’à présent, la plupart de ces travaux ont consisté en des expériences sur des cellules en culture mais la compagnie Arvinas commence maintenant à tester sa molécule chez des souris. La bonne nouvelle est qu’il semble que la molécule PROTAC puisse pénétrer dans le cerveau, ce qui est souvent très difficile à réaliser pour les médicaments.
Traquer des anticorps protecteurs naturels
Prochain intervenant : Dr. Donna Finch de la compagnie Alchemab Therapeutics dont l’objectif est de cibler le système immunitaire en utilisant des anticorps qui pourraient potentiellement protéger les cellules cérébrales dans le cadre de la maladie de Huntington. Son approche consiste à trouver des anticorps protecteurs naturels chez des patients résilients, c’est-à-dire qui vivent longtemps ou sont moins affectés par les gènes de la maladie. Ils font ensuite toutes sortes d’essais pour comprendre pourquoi leurs anticorps sont protecteurs et continuent à tester les meilleurs d’entre eux sur des cellules et chez des animaux.
C’est comme traquer des « super humains » naturels parmi nous et comprendre pourquoi la maladie semble moins les affecter que la plupart des personnes, et utiliser ces informations pour aider à traiter les autres. La compagnie Alchemab est venue à cette conférence pour rechercher comment ils pourraient utiliser leur approche dans le cadre de la MH – très intéressant qu’une autre compagnie vienne travailler sur une nouvelle voie de thérapie ! Ils collaborent avec des organisations du monde entier qui les ont aidés à recueillir des échantillons sur des personnes atteintes de différentes maladies et de vulnérabilités. Ils ont compilé ces informations sur le système immunitaire dans un « cube de données » leur permettant de réaliser des analyses à grande échelle sur de nombreux individus.
Nous vivons à l’ère du BIG data ! Des compagnies, comme Alchemab, utilisent des ensembles de données absolument énormes et de nombreux outils informatiques pour trouver de petits signaux dans les données qui pourraient dévoiler une nouvelle biologie. Ils ont découvert que des anticorps contre la protéine huntingtine sont générés chez des individus résilients, même dans d’autres maladies, dont la maladie d’Alzheimer. Un anticorps a été identifié par la compagnie Alchemab, appelé ATLX-1095, lequel se lie à un fragment de la protéine huntingtine. L’idée est que cet anticorps puisse dire au système immunitaire de se concentrer sur l’élimination de la protéine nocive.
Lors des premiers tests, cet anticorps a empêché des morceaux de la huntingtine nocive de s’agglutiner les uns aux autres et de commencer à former des amas plus gros, que l’on pense être toxiques. La compagnie Alchemab travaille avec un certain nombre de collaborateurs universitaires qui répètent maintenant ces expériences . Elle a également montré que ATLX-1095 augmente la quantité de nettoyage de la huntingtine réalisé par un certain type de cellule de support, appelé microglie. Ainsi, le médicament aide à engloutir les déchets dans les cellules, comme le dit Le Dr. Donna Finch. Celui-ci est également capable de pénétrer dans le cerveau. Bien que ces anticorps proviennent initialement directement de cellules humaines, ils doivent être fabriqués à plus grande échelle afin de réaliser davantage d’expériences et éventuellement d’essais chez l’homme. La compagnie Alchemab a déjà réussi à produire l’anticorps dans un laboratoire. Ils testent maintenant ce potentiel médicament chez les souris.
Une nouvelle façon de jeter la protéine huntingtine nocive à la poubelle
Prochain intervenant : le Dr Pavlina Konstantinova de la compagnie VectorY. Ils travaillent sur un certain nombre de maladies du cerveau différentes, notamment la SLA, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. La compagnie VectorY, comme de nombreuses autres compagnies dont on a entendu parler, essaie de cibler spécifiquement la copie mutante de la protéine huntingtine, tout en épargnant la copie normale. Ils se concentrent en particulier sur le ciblage de la partie de la protéine qui résulte de l’expansion de répétitions CAG, laquelle se produit juste au début du gène. Cela encode une longue chaîne de glutamines qui rend cette protéine collante et grumeleuse.
La compagnie VectorY développe également une nouvelle technique, dénommée VecTron, semblable à la molécule PROTAC, évoquée en sus. Il s’agit d’un autre moyen d’apposer une « étiquette poubelle » sur la protéine huntingtine nocive, laquelle donne instruction à la cellule de la décomposer ou de la jeter. Le Dr Pavlina Konstantinova partage des données démontrant que ces « VecTrons » réduisent la quantité d’amas de huntingtine observés dans des cellules en culture. Ils ont également traité des souris MH et jusqu’à présent, ils observent une réduction des touffes de huntingtine, ainsi qu’une certaine amélioration de leurs symptômes moteurs.
Ils travaillent également sur un traitement pour la SLA utilisant l’administration par virus, et ont testé sa capacité à se répandre dans le cerveau des souris et d’animaux plus gros comme les cochons et les primates. Jusqu’à présent, ils observent une bonne diffusion, ce qui signifie que le traitement atteint de nombreuses zones cérébrales. La compagnie VectorY travaille également sur l’amélioration de technologies nécessaires pour diriger leurs cibles de clairance par la cellule, pour administrer les médicaments aux bonnes parties du cerveau et pour fabriquer les médicaments à l’échelle nécessaire pour les apporter aux patients.
Le ciblage de MSH3
L'intervention suivante est celle du Dr. Todd Carter de la compagnie Voyager therapeutics, laquelle travaille sur le ciblage de MSH3, un modificateur génétique, dont on a beaucoup entendu parler lors de la précédente session. C’est une compagnie de « thérapie génique » – ce qui signifie qu’elle se concentre sur l’administration de thérapies aux cellules du corps à l’aide de particules virales inoffensives. La compagnie Voyager se concentre particulièrement sur un type de virus, appelé AAV, lequel est naturellement très efficace pour pénétrer dans les cellules cérébrales, la cible la plus importante dans le cadre de la maladie de Huntington.
Le Dr. Todd Carter explique que les nouvelles particules virales de la compagnie Voyager, appelées TRACER AAV, ont une capacité tout à fait unique. Contrairement aux AAV naturels, ce virus modifié est capable de passer rapidement dans le cerveau après avoir été injecté dans la circulation sanguine. La plupart des AAV sont complètement stoppés par la barrière hémato-encéphalique, un joint étanche qui protège le cerveau de choses nocives, telles que les virus et autres molécules toxiques présentes occasionnellement dans le sang. La plupart des AAV, s’ils sont injectés dans le sang, sont complètement exclus du cerveau.
Grâce à une technologie astucieuse, la compagnie Voyager a conçu des AAVs qui peuvent se frayer un chemin à travers la barrière hémato-encéphalique jusqu’au cerveau après une unique injection dans le sang. Si cela fonctionne, cela pourrait simplifier la thérapie génique pour la MH, en comparaison aux précédentes approches qui reposaient sur des injections cérébrales directes. Par rapport aux virus naturels, les nouveaux AAVs de la compagnie Voyager atteignent une plus grande partie du cerveau des singes, lorsqu’ils sont testés sur ceux-ci ; ce qui suggère qu’il y a de fortes chances que cela puisse fournir un moyen d’administrer des charges utiles au cerveau des personnes atteintes de la MH. Une caractéristique intéressante de cette technologie est qu’elle pourrait être utilisée pour transporter plusieurs thérapies à administrer en même temps dans le cerveau. Par exemple, les médicaments diminuant la huntingtine et ceux ciblant MSH3 pourraient être utilisés dans une combinaison de traitements pour les personnes atteintes de la MH.
Biomarqueurs et maladie de Huntington : les neurofilaments à chaîne légère
L'intervention du Dr. Henrik Zetterberg, affilié avec l’Université de Gothenburg et l’Université College London est axée sur les biomarqueurs pour la maladie de Huntington, dont les neurofilaments à chaîne légère, également appelés NfL.
Le Dr. Henrik Zetterberg a commencé par un historique des personnes, de la technologie, et des découvertes ayant conduit les chercherus vers l’usage des NfL comme biomarqueur – quelque chose que l'on peut évaluer de manière fiable pour suivre la progression de la MH, ainsi que d’autres maladies cérébrales. Les travaux de l’équipe de l’Université College London, dont ceux du Professeur Ed Wild, fondateur de HDBuzz, ont montré qu’il existe une relation entre les taux de NfL et certains aspects de la MH, tels que la longueur des répétitions CAG et le moment de l’apparition des symptômes. Les NfL peuvent être utilisés comme un marqueur des lésions cérébrales dans le cadre de blessures et de maladies ; par exemple, le Dr. Henrik Zetterberg a montré des niveaux accrus de NfL chez des boxeurs, juste après leur entraînement, en particulier lorsqu’ils prennent de nombreux coups. Les taux de NfL chutent également après un traitement réussi des maladies du système nerveux, telles que la sclérose en plaques, l’amyotrophie spinale, le VIH et, plus récemment, les formes de la maladie de Batten et de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs peuvent mesurer les NfL dans les biofluides, tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien (le liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière). Dans certaines maladies, comme la MH, la maladie d’Alzheimer, les taux de NfL augmentent juste au moment où les symptômes commencent à apparaître.
Le laboratoire du Dr. Henrik Zetterberg utilise également les NfL pour essayer de déterminer si une personne présentant de nouveaux symptômes pourrait avoir une maladie psychiatrique, telle que la dépression ou la schizophrénie (faibles NfL) par rapport à une maladie neurodégénérative, comme la MH ou la maladie d’Alzheimer (NfL élevés). Un autre domaine dans lequel la mesure des NfL pourrait être utile est celui d’aider les médecins à comprendre si une personne souffre de lésions neurologiques ou d’effets secondaires indésirables après une anesthésie générale, un traitement contre le cancer ou une intervention chirurgicale. De nouvelles mesures facilitent de plus en plus l’évaluation des NfL – plutôt que de prélever un échantillon de liquide céphalo-rachidien et le conserver précieusement pour analyse, le prélèvement d’échantillons pourrait être réalisé à domicile avec une piqûre au doigt. Il examine également les NfL sous des angles inattendus et plutôt farfelus - comme montrer que les cellules de soutien du cerveau "mangent" les NfL, montrer qu'ils augmentent chez les ours lorsqu'ils hibernent, ou qu'ils augmentent chez les astronautes qui vont dans l'espace ! Dans l'ensemble, le Dr. Henrik Zetterberg souligne que les NfL peuvent être utiles comme mesure de l'apparition de la maladie, comme un moyen de comprendre l’innocuité d'un médicament ou d’un protocole, et comme un autre angle pour observer d'autres facteurs influençant les symptômes de la MH, comme l'âge et les variations génétiques.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article de Joël Stanton - Dr. Rachel Harding - Dr. Léora Fox et Dr. Tamara Maiuri du 27 avril 2023
Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Deuxième session du 25 avril 2023 Autres gènes MH : Les progrès actuels sur les modificateurs génétiques humains. |
Sur les modificateurs génétiques MH
Comprendre MSH3 dans le cadre de la maladie de Huntington
Des études génétiques humaines à grande échelle, connues sous le nom de GWAS, ont permis aux chercheurs d’identifier ces modificateurs génétiques, d’autres gènes influençant le début des symptômes de la maladie de Huntington. La première intervention est celle de Dan Felsen et Tasir Haque, scientifiques de la Fondation CHDI qui ont parlé de leur gros effort d’équipe pour étudier un gène identifié dans GWAS, appelé MSH3, et comment ils pourraient être en mesure de concevoir des médicaments ciblant cette protéine.
MSH3 reconnaît des morceaux d’ADN dépareillés qui doivent être corrigés. L’expansion CAG dans le gène huntingtin est susceptible de créer ces morceaux dépareillés et on pense que l’activité de MSH3 au niveau du gène huntingtin pourrait par inadvertance augmenter le nombre de répétitions CAG dans les cellules cérébrales (instabilité somatique). Les scientifiques pensent que MSH3 pourrait être une bonne cible pour des médicaments car la désactivation de ce gène semble être bénéfique dans des modèles animaux MH car elle réduit l’instabilité somatique – l’expansion du nombre de CAG – dans le gène huntingtin.
Désactiver complètement un gène est assez difficile à réaliser chez l’homme ; c’est pourquoi, à la place, les scientifiques mettent au point des médicaments dits « à petite molécule », lesquels pourraient potentiellement être administrés par voie orale tous les mois et visant à empêcher MSH3 de fonctionner si bien dans les cellules. L’équipe de Dan a envisagé différents moyens pour inhiber MSH3 et créé une boîte à outils de matériels et de protocoles pour étudier leurs petites molécules. Cela aidera d’autres chercheurs qui espèrent mettre au point des médicaments ciblant MSH3. Pour fabriquer de meilleurs médicaments, il est utile de pouvoir « voir » la protéine MSH3. Il est possible de créer des modèles 3D de la protéine à l’aide de techniques astucieuses, et les scientifiques peuvent ensuite voir où est leur molécule et comment elle se lie.
Tasir Haque montre maintenant des animations qui zooment sur différentes parties de la protéine MSH3 et où les médicaments s’intègrent. Beaucoup de gribouillis qui ont une grande signification pour les biologistes structurels ! A l’aide de ces modèles, ils peuvent déterminer comment mieux améliorer ces molécules médicamenteuses à un stade précoce afin de mieux s’adapter à tous les coins et recoins de la surface de la protéine MSH3, ce qui devrait améliorer leurs propriétés.
Des médicaments ciblant MSH3
Prochain intervenant : Caroline Benn de la compagnie LoQus23 Therapeutics, une compagnie qui travaille également au développement de médicaments ciblant MSH3 – C’est un domaine brûlant ! La compagnie LoQus23 adopte une approche légèrement différente de celle du programme de la Fondation CHDI s’agissant de MSH3 – ils mettent au point des molécules qui ciblent une zone différente de la protéine. Il s’agit d’une bonne nouvelle pour le domaine de la MH car c’est génial de pouvoir tester plusieurs approches ! Bien que leur approche consistant à cibler des zones différentes de la protéine MSH3 soit plus difficile, ils ont réussi et ont trouvé deux de ces séries de molécules qui sont très puissantes et sélectives, ce qui signifie qu’elles se lient très étroitement à la protéine MSH3 sans affecter les autres protéines.
La compagnie LoQus23 a également établi un moyen de mesurer l’instabilité somatique dans des cellules en culture afin de tester le bon fonctionnement de leurs molécules. Il s’agit d’expériences complexes qui prennent des semaines du début à la fin. Ils seront en mesure d’utiliser cette plateforme pour trouver de nouvelles cibles, en dehors de MSH3, jouant un rôle similaire dans cette partie de la réparation des dommages à l’ADN, si importante dans le cadre de la maladie de Huntington.
James Fleming de la compagnie Pfizer est ensuite intervenu. Cette compagnie développe également des médicaments pour cibler la voie impliquant MSH3. Elle adopte une approche similaire à celle de l’équipe de la Fondation CHDI, et comme d’autres, elle a développé une suite d’outils et de méthodes pour tester la capacité de leurs molécules à empêcher l’expansion des répétitions CAG.
Comme d’autres compagnies pharmaceutiques, la compagnie Pfizer adopte une série d’étapes pour dépister de potentiels composés médicamenteux, comprendre s'ils interagissent avec la protéine qu’ils ciblent, et ensuite les tester dans des cellules ou des animaux. Eux aussi utilisent des modèles 3D et des essais chimiques pour démontrer que leurs médicaments peuvent se lier au complexe protéique dont fait partie MSH3, ce qui les a aidés à améliorer ces molécules au fil du temps. La prochaine étape est de tester ces médicaments dans des cellules en culture. Une grande partie de ces travaux se concentrent sur les moindres détails de la chimie, de la structure et de l’énergétique des protéines. Beaucoup de mathématiques entrent dans le développement de médicaments !
Pour amener ces études chez les animaux, puis plus tard chez l’homme, il faudra un médicament possédant de bonnes propriétés : la capacité à cibler MSH3, la capacité pour le corps à le décomposer, et la capacité pour le médicament à pénétrer dans le cerveau. Pas une mince tâche ! Après avoir mieux compris les propriétés d’un nouveau médicament dans les cellules et animaux, l’innocuité de celui-ci sera ensuite testée chez l’homme. A l’heure actuelle, c’est un peu loin dans le futur pour tous les composés présentés aujourd’hui mais c’est passionnant de voir que les compagnies font avancer les travaux.
Des ensembles de données massifs pour identifier des modificateurs génétiques
Jim Gusella de Harvard a parlé des modificateurs génétiques dans la maladie de Huntington au nom d’un grand consortium de scientifiques qui étudient la génétique de cette maladie.
Jim commence sa présentation en saluant toutes les familles MH qui ont si généreusement partagé leurs données et échantillons avec les chercheurs MH au fil des ans et sans qui, ces analyses à grande échelle ne seraient pas possibles. Une découverte intéressante, que l’on connaît depuis un certain temps maintenant, est que les personnes ayant le même nombre de CAG peuvent commencer à présenter des symptômes à des âges très différents. Les modificateurs génétiques sont des marqueurs dans l’ADN qui peuvent expliquer cette apparition précoce ou tardive des symptômes.
De plus en plus de preuves pointent vers un facteur particulier de l’apparition et de la vitesse avec laquelle la MH s’aggrave avec le temps : l’expansion des répétitions CAG dans certaines cellules. Ce processus, connu sous le nom d’instabilité somatique, semble être directement lié aux modificateurs génétiques. La puissance de ces études sur les modificateurs provient du nombre d’échantillons de patients analysés – davantage de données signifie des conclusions plus fiables. Dans l’étude la plus récente, les données de 11 698 participants ont été analysées, ce qui est incroyable !
Un problème avec la recherche MH, et la science en général, est que bon nombre d’échantillons analysés proviennent d’Européens ou de personnes d’origine européene. Dans ce dernier ensemble de données, l’équipe s’efforce d’inclure un groupe plus diversifié de patients dans les données. Avec une telle richesse et diversité de données, il est possible de faire un zoom arrière à grande échelle et de réaliser des prédictions générales sur la façon dont les modificateurs génétiques (de minuscules changements au sein d’autres gènes) affectent le moment où les personnes atteintes de la MH pourraient atteindre certains stades de la MH.
Il est important de souligner qu’il s’agit d’un moyen d’avoir plus confiance dans les autres gènes affectant le plus la MH chez les personnes. Ceci est différent de la possibilité de prédire l’apparition ou l’évolution de la maladie chez un individu atteint de la MH. L’équipe de Jim et le consortium génétique ont également étudié comment de subtiles différences ou « interruptions » dans la séquence CAG au sein du gène huntingtin affectent la structure de l’ADN et la tendance des répétitions à devenir instables et à croître davantage. La bonne nouvelle de cet ensemble de données le plus récent est que MSH3, sujet de la précédente intervention, est toujours un modificateur très important selon toutes les analyses de Jim et ses collègues. Cela donne beaucoup de crédibilité à toutes ces approches ciblant l’instabilité somatique et tentant d’empêcher l’expansion des répétitions CAG ou de la réduire.
Les expansions CAG dans des cellules cérébrales spécifiques
Nathaniel Heintz, de l’Université de Rockefeller, a présenté ses travaux sur la compréhension des gènes activés ou désactivés dans le cadre de la maladie de Huntington. Le laboratoire de Heintz a développé une série de techniques permettant aux scientifiques de « trier » les noyaux de nombreuses cellules différentes et d’étudier les messages génétiques dans de nombreux types de cellules. C’est devenu un moyen important d’étudier pourquoi certaines cellules sont les plus vulnérables dans la MH et d’autres maladies. Ces analyses utilisent des échantillons de tissus cérébraux post-mortem, rendues possibles par l’incroyable générosité de la communauté MH.
Le striatum, une zone située au centre du cerveau, est le plus profondément affecté dans le cadre de la MH. L’équipe de Heintz est capable de trier différentes types de cellules dans le striatum et a découvert que l’expansion de répétitions CAG apparaît plus souvent dans un type de cellules, les neurones épineux moyens.
On sait depuis longtemps qu’un très grand nombre de neurones épineux moyens (MSNs) sont perdus dans le cadre de la MH. Il existe différents types de neurones épineux moyens et, curieusement, il apparaît que ceux qui sont vulnérables dans le cadre de la MH et ceux qui survivent sont sujets à une expansion de répétitions CAG. La raison pour laquelle ces neurones épineux moyens semblent avoir des taux d’expansions plus élevés pourrait être due aux taux plus élevés de protéine MSH3 que l’on trouve dans ces cellules mais ce lien n’est pas encore prouvé.
Les neurones épineux moyens ont également un très grand nombre de gènes qui sont activés ou désactivés dans le cadre de la MH – 1 000 actifs et 500 inactifs ! De nombreux gènes affectés sont impliqués dans la réparation des dommages à l’ADN – renforçant encore une fois le rôle important que jouent probablement ceux-ci dans le cadre de la MH.
Des travaux en cours portent sur des questions de savoir quand les neurones épineux moyens sont affectés dans le cadre de la MH et comment intervenir au mieux. Ils examinent également d’autres zones cérébrales et analysent couche par couche pour comprendre avec exactitude quels types de cellules sont endommagés ou perdus.
Vitesse des expansions CAG
Le dernier intervenant de cette session est Steve McCarroll d’Harvard. Son laboratoire étudie quels gènes sont activés ou désactivés au niveau des cellules individuelles, au lieu d’un grand mélange de charges de différents types de cellules – une approche incroyablement détaillée. Il utilise une analogie avec des fruits pour parler de la puissance de cette technique – vous pouvez comparer des types de cellules comme différents types de baies ; le même type de cellule dans différentes personnes, comme des pommes avec des pommes ; les différences entre différentes cellules du même type, comme regarder deux myrtilles.
Ils peuvent, à partir de ces analyses de cellule unique, déterminer quelles cellules disparaissent au cours de la MH, confirmant les précédentes découvertes selon lesquelles les neurones épineux moyens et les neurones de projection épineux sont les types de cellules nerveuses les plus vulnérables. Ils peuvent également déterminer avec exactitude quelles cellules possèdent des expansions CAG – cela semble suggérer que les neurones épineux moyens vulnérables sont les plus susceptibles d’avoir davantage d’expansion. L’expansion CAG au cours de la vie d’une personne dans ces cellules semble être très spécifique au gène huntingtin UNIQUEMENT, et pas à d’autres gènes ayant des types similaires de code ADN. La majorité de ces cellules cérébrales vulnérables ont une expansion modérée de répétitions CAG mais un petit sous-ensemble a d’énormes expansions, dont les scientifiques n’ont pas encore tout à fait compris la raison.
Selon les données du laboratoire de McCarroll, les expansions modérées semblent apparaître très lentement au fil du temps, mais les expansions les plus exagérées apparaissent plus rapidement. La question clé est de savoir à quel seuil du nombre de répétitions CAG, l’expansion s’accélère-t-elle, entrainant des dommages et la mort de ces cellules nerveuses vulnérables ? Pour essayer de comprendre cela, le laboratoire de McCarroll peut comparer les neurones individuels avec différents nombres de CAG, et les diviser en groupes pour mieux comprendre quelles longueurs sont les plus problématiques. Ils ont regroupé les cellules par nombre de CAG et étrangement, ils n’ont pas vu trop de différences dans les gènes activés et désactivés aux longueurs de répétitions différentes. Les changements les plus profonds se produisent dans les cellules avec des répétitions CAG très, très longues, plus de 180.
McCarroll propose une façon très différente de penser la pathologie MH et le fonctionnement de la maladie au fil du temps. Il y a des bavardages intéressants dans le public ! Mais c'est pourquoi il est si bon que tous ces scientifiques puissent se réunir lors de cette conférence pour débattre de toutes ces idées.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article de Joël Stanton - Dr. Rachel Harding - Dr. Léora Fox et Dr. Tamara Maiuri du 26 avril 2023
Conférence thérapeutique annuelle CHDI - Première session du 25 avril 2023 Structure-fonction de l'ADN de la protéine huntingtine : pathogenèse et opportunités d'intervention |
Savoir ce que nous devons savoir
Le premier exposé de la matinée est celui du Dr. Vahri Beaumont de la Fondation CHDI, lequel a présenté un aperçu de ce que nous ne comprenons toujours pas s’agissant de la maladie de Huntington et de ce que nous devons savoir pour mieux développer des thérapies. Elle a tout d’abord parlé de l’histoire de notre compréhension de la génétique MH et des changements cérébraux, des répétitions CAG, jusqu’à la perte des cellules et des circuits cérébraux, que les scientifiques ont appris à comprendre grâce à l’étude des dons de tissus cérébraux humains et à l’imagerie cérébrale.
On sait, depuis un moment maintenant, que les personnes atteintes de la maladie de Huntington, ayant le même nombre de CAG, peuvent commencer à présenter des symptômes à différents âges. L’une des raisons de cela est l’existence d’autres différences génétiques dans le code ADN d’une personne. Les scientifiques étudient ces changements de lettres ADN pour mieux comprendre comment ils pourraient modifier l’âge d’apparition de la MH et comment ils pourraient également être exploités pour mettre au point de nouveaux médicaments pour la MH. Beaucoup de ces autres différences génétiques affectent « l’instabilité somatique » dans laquelle la mutation CAG, responsable de la MH, mute encore plus loin dans certaines cellules cérébrales, devenant encore plus longue. De longues répétitions CAG dans le gène huntingtin conduisent à une protéine huntingtine expansée qui, avec le temps, peut être toxique pour différentes parties des cellules cérébrales. Vahri a rappelé qu’il y a encore beaucoup de choses que nous ne comprenons pas s’agissant de la séquence précise des événements qui relient l’expansion du gène huntingtin aux symptômes que présentent les personnes atteintes de la MH.
Par exemple, on ne sait toujours pas avec exactitude quel produit du gène huntingtin est l’acteur clé dans la maladie – s’agit-il de la molécule messager ? La protéine ? L’accumulation de protéines ? Peut-être qu’ils jouent tous un rôle dans la MH. Une autre question restant sans réponse : la « mauvaise » copie de la huntingtine gâche-t-elle les choses ou la perte d’une « bonne » copie laisse-t-elle les cellules cérébrales sans certaines fonctions ? Indépendamment de ces questions, plusieurs approches thérapeutiques, ciblant la génétique MH, sont déjà testées en clinique. Certaines se concentrent sur la huntingtine dans sa totalité, la normale et l’expansée ; d’autres ciblent uniquement la forme expansée.
Bonne nouvelle : il existe de nombreuses entreprises différentes testant tous types d’approches en clinique, ainsi que de nombreuses hypothèses différentes. Une combinaison de ces thérapies pourrait peut-être être le meilleur moyen de traiter la MH. Grâce à la générosité des personnes atteintes de la MH qui ont fait un don de cerveau après leur décès, les scientifiques continuent de réaliser des percées pour comprendre la maladie chez les personnes, en utilisant ces très précieux échantillons de tissus.
Les scientifiques utilisent les technologies les plus avancées pour comprendre ce qu’il se passe avec les messages et la protéine huntingtine dans différents types de cellules et pourquoi certains types pourraient être plus vulnérables. En utilisant différents types de modèles animaux, les chercheurs élaborent une meilleure image de ce qu’il se passe à l’intérieur du cerveau au cours de la MH et de la manière dont on pourrait intervenir. Les modèles animaux permettent également de tester des interventions, comme des médicaments à des stades très précoces de la MH.
Vahri a précisé qu’il existe certaines limites aux modèles murins, lesquels ne présentent pas tous les symptômes MH de l’homme. Les scientifiques continuent de développer et d’utiliser plusieurs modèles afin de mieux tester les médicaments avant qu’ils ne soient utilisés chez les personnes en clinique.
L’un des principaux objectifs de la recherche MH est d’être en mesure de commencer un traitement avant l’apparition des symptômes. Ce n’est pas facile mais un système de stadification très stratégique, le HD-ISS, aidera les scientifiques à y parvenir.
Le partage de données
Le Dr. David Howland de la Fondation CHDI a présenté la première séance officielle de partage de données de la conférence. Il s'est concentré sur l’ADN huntingtin et sur la manière dont notre compréhension de sa structure peut éclairer le développement de thérapies.
Interruptions d'ADN
Le Dr. Galen Wright de l’Université de Manibota a parlé de la manière avec laquelle de petites variations dans le gène huntingtin affectent l’évolution de la maladie de Huntington. L’année 2023 marque le 30ème anniversaire depuis la cartographie du gène huntingtin. Ce gène est TRES gros, bien plus gros que la plupart des autres gènes de notre corps, ce qui peut compliquer son étude par les scientifiques.
Galen a récapitulé ce que nous avons appris s’agissant du gène MH, de la tendance des répétitions CAG à se développer dans certaines cellules cérébrales au fil du temps (instabilité somatique) et d’autres gènes qui influencent cette expansion.
Trois lettres de l’ADN codent pour un seul acide aminé, élément constitutif des protéines. CAG codent pour la glutamine. Fait intéressant, les lettres CAA code également pour la glutamine et il s’avère que la plupart des personnes atteintes de la MH ont une « interruption » CAA dans leurs CAGs. Les personnes qui n’ont pas cette interruption CAA dans leur gène huntingtin présente la maladie beaucoup plus tôt dans la vie, même si la protéine codée par le gène est exactement la même. Cela survient très rarement mais cela suggère qu’il existe quelque chose dans le code ADN qui est important dans le cadre de la MH. Les scientifiques pensaient que ces interruptions CAA modifiaient la façon dont le gène huntingtin pouvait changer à travers l’instabilité somatique, mais il apparaît que ce n’est pas le cas ; ce qui signifie qu’il y a encore beaucoup de travail à faire pour comprendre ce qu’il se passe.
Lorsque des personnes réalisent le test prédictif, la longueur totale des répétitions CAG est mesurée. Bien que de petits changements de lettres de l’ADN puissent faire une grande différence s’agissant des symptômes MH, les scientifiques ne sont pas au point pour mesurer cela chez les individus afin de comprendre leur probabilité d’apparition précoce ou tardive de la maladie. Fait intéressant, il existe d’autres maladies causées par des changements de lettres de l’ADN au sein du gène huntingtin, tel que le syndrome de Rett ou une autre maladie appelée Lomars. Ces maladies affectent également le système central nerveux, comme la MH.
L’équipe de Galen a extrait de grands ensembles de données ouvertes qui rassemblent des données d’associations de gènes provenant de nombreuses études différentes, pas nécessairement axées sur la MH. Ils ont découvert que le gène huntingtin est lié à des traits, tels que le vieillissement et les symptômes psychologiques. Ensemble, cela signifie que le gène huntingtin est probablement important dans beaucoup de rôles différents au sein de nos cellules nerveuses et que la biologie de la huntingtine est complexe. Galen a souligné à juste titre que plus nous en apprenons, plus nous avons de questions au sujet de la huntingtine.
Dissection de la réparation de l'ADN
Prochain intervenant : le Dr. Anna Pluciennik de l’Université Thomas Jefferson. Son laboratoire étudie la façon dont les mutations se produisent dans notre code alphabétique de l’ADN et comment celles-ci peuvent entraîner la maladie. Les mutations sont causées par des dommages à l’ADN se produisant environ 50 000 fois par jour ! On a développé de nombreuses façons de réparer l’ADN afin d’éviter une accumulation de mutations.
L’équipe d’Anna étudie un type spécifique de réparation de l’ADN, appelé réparation des mésappariements (réparation des défauts d’appariements de l’ADN), qui corrige une situation où deux brins de l’hélice d’ADN ne sont pas correctement appariés, de sorte que la structure de l’hélice est un peu bancale. Ces structures bancales sont reconnues par un mécanisme spécial qui peut alors essayer de résoudre ces problèmes pour corriger le code alphabétique de l’ADN. Ironiquement, dans certains cas (comme avec les répétitions CAG) ce mécanisme aggrave en fait les choses.
Le laboratoire d’Anna étudie la biochimie qu’elle compare au démontage d’une voiture en milliers de pièces afin de comprendre comment elles fonctionnent toutes ensemble, ce qui permet à son équipe de déterminer des détails qui ne peuvent pas nécessairement être observés dans des cultures cellulaires complexes ou chez des modèles animaux. L’équipe d’Anna crée dans son laboratoire un proxy pour la mutation MH afin de comprendre comment le mécanisme de réparation pourrait la reconnaître et essayer de la réparer. Anna étudie l’expansion de répétitions CAG, qui peut les faire sortir de l’hélice de l’ADN, une structure connue sous le nom « d’extrusion ».
A l’aide de ce proxy, le laboratoire d’Anna dissèque quelles protéines de réparation de l’ADN font quoi. Ce type de dissection est important pour de futures études qui pourraient cibler de telles protéines avec des médicaments qui pourraient aider à traiter les personnes atteintes de la MH. Les travaux d’Anna aident à comprendre comment différentes quantités de chaque protéine pourraient faire pencher la balance afin de déterminer si le mécanisme corrige les dommages à l’ADN, comme il se doit ou empire les choses par inadvertance.
La structure de l'ADN influence la fonction
Prochaine intervention, celle du Dr. Natalia Gromak de l’Université d’Oxford, dont l’équipe étudie des structures spéciales appelées R-loops, lesquelles peuvent être importantes dans le cadre de la MH. Les structures R-loops se forment lors de la création de l’ARN, copie messagère du code ADN. Si la copie ARN messager interagit avec l’ADN comme une fermeture éclair, cela forme une sorte de bulle dans l’ADN.
Ces structures jouent un rôle important dans certaines fonctions des cellules mais elles peuvent également interférer avec des éléments causant des maladies, de sorte qu’elles doivent être soigneusement équilibrées. Un lien a été fait très tôt entre les structures R-loops et les maladies neurodégénératives, dont la SLA. L’équipe de Natalia a généré une liste de protéines interagissant avec les structures R-loops dans l’espoir de comprendre leurs rôles en biologie et comment celles-ci pourraient mal tourner, causant des maladies. Plus de 50 maladies ont des séquences ADN répétitives qui sont expansées – tout comme la maladie de Huntington.
Le laboratoire du Dr. Gromak a découvert que des structures R-loops se forment dans des zones à ADN répétitive et ont étudié ces structures dans l’ataxie de Friedreich. Bien entendu, la question lors de cette conférence est de savoir si les structures R-loops jouent un rôle dans la maladie de Huntington. L’équipe de Natalia a découvert qu’il existait davantage de structures R-loops dans les cellules sanguines dérivées de patients MH et a trouvé le même résultat dans des neurones en culture porteurs de la mutation MH. Il y a également davantage de dommages à l’ADN dans ces deux types de cellules. Les prochaines questions pour l’équipe sont de savoir si des structures R-loops se forment sur une séquence répétitive du gène MH, si elles peuvent affecter l’expansion supplémentaire de cette zone (instabilité somatique) et si la diminution de la huntingtine a des effets sur les structures R-loops observées dans les cellules MH.
Technologie CRISPR et maladie de Huntington
Le prochain intervenant est le Dr. Michael Brodsky de la faculté de médecine UMass Chan, dont le laboratoire utilise les technologies CRISPR, pouvant être déployées en laboratoire afin de réaliser des modifications très précises des séquences d’ADN génomiques. Cibler la cause racine de la maladie de Huntington, l’expansion CAG dans le gène huntingtin, est le moyen le plus sensé pour traiter la maladie mais cela est plus facile à dire qu’à faire. La modification de gènes serait un moyen d’y parvenir mais on a dû attendre que cette technologie rattrape son retard.
Il y a dix ans, tout cela n’était qu’un rêve mais les technologies se sont améliorées si rapidement qu'on étudie maintenant très sérieusement la modification de gènes en tant que thérapie possible pour la MH, ce qui est très passionnant ! Michael précise que la modification de gènes est permanente, de sorte qu’il faut faire très attention pour s’assurer qu’il n’y a pas de changements involontaires. Autre défi pour l’usage de la modification de gènes dans le cadre de la MH : le médicament doit être administré dans les neurones, ce qui n’est pas une mince affaire. La modification de gènes doit être également très précise, ce qui signifie qu’idéalement, seul le gène huntingtin expansé est ciblé, de sorte qu’il y a peu ou pas de changements dans le gène huntingtin normal – également un défi de taille.
L’équipe de Michael adopte deux approches pour modifier le gène huntingtin expansé. La première consiste à cibler les petits changements alphabétiques (appelés SNPs) dans le reste de l’ADN du gène huntingtin qui ont tendance à être associés à la version expansée. Le laboratoire du Dr. Brodsky essaie tout d’abord ces expériences dans toutes sortes de modèles murins MH différents, dont les résultats suggèrent qu’ils sont en mesure de modifier spécifiquement le gène huntingtin expansé – une excellente nouvelle !
Une approche alternative pour modifier spécifiquement le gène huntingtin expansé consiste en fait à réduire la taille de l’expansion CAG pour la ramener à celle normale. L’équipe de Michael a réussi à le faire chez des souris MH et sur des cellules en culture. Il y a encore quelques problèmes à résoudre avant que cela puisse être développé en tant que traitement potentiel de la MH mais ils sont prudemment optimistes sur le fait que d'autres recherches aideront à définir une voie à suivre.
Encore sur la technologie CRISPR et la maladie de Huntington
L'intervention du Dr. Ben Kleinstiver d’Havard/MGH portera également sur la modification de l’ADN. Il dirige un groupe de développement de technologie génomique qui travaille sur la façon de modifier l’expansion de répétitions CGA et éventuellement de créer des thérapies. Le laboratoire de Ben se concentre sur les nombreuses façons selon lesquelles la technologie CRISPR peut être utilisée pour apporter différents types de modification à l’ADN. Ils conçoivent les mécanismes CRISPR afin d’adapter encore plus ces modifications.
Sa principale question de recherche est la suivante : « quels outils de modification du génome peuvent être utilisés pour modifier ou raccourcir les répétitions CAG ? ». Le laboratoire adopte différentes approches pour couper les répétitions, les interrompre ou pour replacer des lettres ou séquences ADN uniques. Dans la mesure où la technologie CRISPR a évolué comme un moyen pour les bactéries de combattre des attaques de virus, il existe toujours certaines limites à l’utilisation de cette technologie pour traiter des maladies. Le groupe de Ben travaille pour surmonter ces limites afin de permettre un meilleur accès aux différentes parties du gène MH. Les techniques comprennent l’utilisation de différents types d’enzymes coupant l’ADN ou remplaçant les lettres, et l’application de différentes méthodes pour les diriger vers les séquences ADN. Ils mesurent ensuite pour voir si les répétitions CAG raccourcissent. L’objectif est d’affiner la modification et de la personnaliser pour le gène huntingtine.
Il est passionnant de voir comment les experts de la technologie CRISPR dirigent leurs efforts vers la maladie de Huntington. Au fur et à mesure que les technologies évoluent, on espère qu’elles pourront être appliquées à de futures thérapies humaines.
Encore plus sur la technologie CRISPR et la maladie de Huntington
Kathryn Woodburn de la compagnie Life Edit Therapeutics présentera la dernière intervention de cette session. Elle travaille sur des moyens de cibler la copie expansée du gène huntingtin avec les technologies de modification. La compagnie Life Edit Therapeutics examine comment différentes versions du mécanisme CRISPR, en particulier ceux découvertes dans les plantes, peuvent être utilisées pour personnaliser la modification du gène expansé huntingtin.
Leur approche pour traiter la maladie de Huntington consistera à utiliser des virus afin d’administrer leur mécanisme de modification au cerveau. Jusqu’à présent, ils l’ont essayé chez différents types de modèles murins avec différentes versions et différentes doses de leurs médicaments de modification du gène. Ils ont été en mesure de réduire de 40% les taux de la protéine huntingtine nocive tout en laissant la protéine saine intacte ! Pour obtenir une spécificité du gène huntingtin expansé, leur approche consiste à cibler des signatures d’ADN spécifiques qui ne se trouvent que dans la version expansée du gène. La compagnie Life Edit Therapeutics examine quelques signatures différentes pour ce faire et jusqu’à présent, les données semblent prometteuses.
S’assurer qu’il n’y a pas d’effets indésirables hors cible est une tâche difficile et les scientifiques de la compagnie Life Edit Therapeutics s’efforcent de le résoudre le plus rapidement possible.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : - Article de Joël Stanton - Dr. Rachel Harding - Dr. Léora Fox et Dr. Tamara Maiuri du 26 avril 2023