Publication scientifique des résultats de l'étude GENERATION-HD1 Les données de l’étude GENERATION HD-1, essai clinique de phase 3 testant le médicament Tominersen réduisant la protéine huntingtine, viennent d’être publiées dans une revue scientifique. Mis en ligne le 24 décembre 2023

Les données de l’étude GENERATION HD-1, essai clinique de phase 3 testant le médicament Tominersen réduisant la protéine huntingtine, viennent d’être publiées dans une revue scientifique. L’essai s’est terminé il y a quelques temps. Alors pourquoi s’agit-il d’une étape importante et quelle est la prochaine étape ?

Les résultats de l’essai GENERATION HD-1 viennent d’être publiés dans une revue scientifique, près de trois ans après que l’étude ait été arrêtée. Au mois de mars 2021, la communauté MH a été frappée par la difficile nouvelle selon laquelle l’étude GENERATION HD-1 portant sur le médicament diminuant la protéine huntingtine du groupe Roche, Tominersen, a été confrontée à un arrêt du dosage. Depuis lors, les données ont été analysées, les résultats ont été partagés et sur la base de ce qui a été appris, une nouvelle étude continue de recruter à l’échelle mondiale, appelée GENERATION HD-2.

Nouvelle étape dans l’histoire du développement du médicament Tominersen : les résultats de l’étude GENERATION HD-1 ont été publiés dans une revue scientifique largement lue. Les conclusions restent les mêmes mais l’examen par les pairs et la documentation imprimée sont extrêmement importants pour le progrès de la science. Dans cet article : récapitulatif des messages clés, exploration de l’impact des recherches publiées et la suite.

L'étude GENERATION-HD1

Le médicament Tominersen est un médicament testé chez des personnes afin de voir s’il peut être utile pour ralentir ou stopper l’aggravation des symptômes chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington. Il s’agit d’un type de thérapie génique - connu sous le nom d’oligonucléotide anti-sens, ASO en abrégé – administrée par injections dans la colonne vertébrale. D’après un essai antérieur, on sait qu’il pourrait diminuer la huntingtine, la protéine connue pour être nocive dans le cerveau dans le cadre de la MH. L’étude GENERATION HD-1 était une étude de phase 3 plus grande, plus longue, au cours de laquelle les personnes recevaient une dose élevée du médicament Tominersen toutes les 8 ou 16 semaines.

Malheureusement, l’essai a dû être interrompu au mois de mars 2021 lorsque qu’un comité indépendant de surveillance de la sécurité a estimé que les risques pour la sécurité l’emportaient sur les avantages potentiels. En fait, selon certaines mesures, ceux qui recevaient le médicament toutes les 8 semaines semblaient présenter des symptômes plus graves que ceux qui ne prenaient aucun médicament. Depuis lors, la compagnie Roche a analysé les données et les a présentées aux scientifiques, aux médecins et à la communauté au fur et à mesure que de nouvelles informations étaient découvertes.

La conclusion la plus importante provient d’une analyse après coup connue sous le nom d’analyse post-hoc. Il semblerait que les personnes ayant commencé l’essai à un âge plus jeune et présentant des symptômes moins graves aient pu tirer des bénéfices grâce au médicament. C’est pour cette raison qu’un nouvel essai portant sur le médicament Tominersen a été mis au point, appelé GENERATION-HD2. Cet essai a commencé en 2023 et teste le médicament chez une population plus jeune étant aux premiers stades de la maladie.

Une étude publiée

La dernière recherche de pointe a été présentée lors de conférences, telles la conférence annuelle CHDI. Cela permet aux scientifiques de diffuser le plus rapidement possible leurs recherches majeures dans le monde. Jusqu’à présent, toutes les mises à jour précédentes proviennent de conférences scientifiques. La publication des recherches prend un peu plus de temps ; une fois rédigées, elles sont soumises à un processus d’examen par des pairs au cours duquel les données et les résultats sont examinés par un groupe externe d’experts.

L’examen par des pairs garantit l’impartialité, l’équité et l’équilibre de la science. Toutefois, cela entraîne également un léger retard, et c’est pourquoi les résultats de l’étude GENERATION-HD1 viennent tout juste d’être publiés. Une nouvelle publication dans le New England Journal of Medicine détaille tous les résultats de l’étude GENERATION-HD1. Le message principal reste le même : l’essai GENERATION-HD1 n’a pas atteint ses principaux critères d’évaluation, le médicament Tominersen n’était ni sûr, ni efficace à une dose élevée et fréquente mais il pourrait être prometteur à une dose plus faible chez des personnes se trouvant aux premiers stades de la MH.

Qu'y a-t-il dans la nouvelle publication scientifique ?

Le corps principal de l’article présente ces principales conclusions et une annexe volumineuse entre dans le vif du sujet sur les méthodes et statistiques. Quelques nouvelles spéculations formelles ont été faites s’agissant de la connexion entre l’évaluation des différentes substances dans le sang et les changements observés au niveau  des symptômes. Cependant, l’arrêt anticipé et la variabilité des données rendent difficile toute conclusion définitive.

Les auteurs de l’étude pensent que le médicament Tominersen lui-même n’a peut-être pas causé de dommages directs, ni rétréci le tissu cérébral. Ils émettent plutôt l’hypothèse que ces effets secondaires auraient pu être dus à la dose élevée, laquelle a provoqué une certaine inflammation. Les personnes présentant les premiers signes de la MH peuvent avoir des cellules plus résistantes, et c’est pourquoi certaines peuvent avoir tiré un certain bénéfice des effets de la diminution de la huntingtine avec ce médicament.

Pourquoi la publication scientifique est-elle une étape importante ?

Le groupe Roche a choisi de rendre ses résultats publics et accessibles à la communauté de chercheurs et aux familles MH au cours de la longue période d’analyse des données qui a mené à cet article.

La publication des résultats d’études cliniques dans une revue médicale est une importante affaire. Cela signifie que d’autres scientifiques et médecins, en dehors du groupe Roche et de ceux qui ont mené l’étude, ont été chargés d’examiner rigoureusement les données, d’évaluer l’approche et de recommander des moyens pour améliorer la façon dont elles étaient présentées.

Ce processus « d’examen par des pairs » est essentiel en matière de science : il peut mener à de nouvelles et meilleures expériences, à des explications plus claires et à davantage d’esprits réfléchissant à un problème difficile. Lorsqu’une étude clinique portant sur la maladie de Huntington paraît dans une revue bien connue, comme celle précitée, la science et la communauté bénéficie d’une plus grande visibilité de la part des scientifiques, des médecins et des médias.

Quelle suite pour le médicament Tominersen ?

Finalement, le meilleur moyen de déterminer si le médicament a un potentiel en tant que traitement MH est de tester la théorie avancée dans cette publication. C’est exactement ce que fait l’étude GENERATION-HD2 – elle teste le médicament Tominersen à une dose plus faible chez les personnes les plus susceptibles d’en bénéficier. Il s’agit d’une petite étude de « recherche de dose » conçue pour déterminer la quantité de médicament la plus sûre.

Il y a quelques autres différences entre les études GENERATION-HD1 et GENERATION-HD2 :

- la dose de charge : dans l’essai GENERATION-HD1, les participants ont reçu initialement une dose de Tominersen avant la première dose pour augmenter les niveaux du médicament dans leur corps. L’essai GENERATION-HD2 ne comprend pas cette « dose de charge »

- la quantité de médicament : l’essai GENERATION-HD2 teste une dose plus faible du médicament alors que l’essai GENERATION-HD1 a testé une dose de 120mg ; l’essai GENERATION-HD2 comprend une dose élevée de 100mg et une faible dose de 60mg.

- la fréquence : le médicament est administré moins fréquemment dans l’essai GENERATION-HD2 alors que l’essai GENERATION-HD1 testait le médicament administré toutes les 8 à 16 semaines ; dans l’essai GENERATION-HD2, les participants reçoivent le médicament toutes les 16 semaines.

L’essai, ouvert depuis le début de l’année 2023, continue de recruter des personnes aux premiers stades de la maladie, âgés entre 25 et 50 ans, sur des sites d’étude du monde entier.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article des Dr Sarah HERNANDEZ, Rachel Harding et Leora Fox du 7 décembre 2023