Des mises à jour suite à la tenue du symposium biennal de la HDF - 3ème jour Mises à jour sur les essais cliniques et la recherche scientifique concernant la maladie de Huntington lors du symposium biennal de la Fondation des maladies héréditaires qui s'est tenu à Boston en septembre 2022 - 3ème jour Mis en ligne le 12 octobre 2022

  Les travaux précliniques vers des essais

* De nouveaux outils pour réduire la huntingtine s’avèrent prometteurs chez des modèles animaux

La première présentation est celle d’Anastasia Khvorova sur les travaux de son équipe portant sur la réduction de la huntingtine à l’aide d’une technologie appelée ARNi.

L’un des problèmes dans l’étude de l’administration de médicaments au cerveau humain est que les modèles animaux, mêmes les plus grands, ont tous des cerveaux beaucoup plus petits que le nôtre ! Les cerveaux de souris, et même de singes, sont minuscules en comparaison ; le laboratoire d’Anastasia utilise donc des moutons car ils possèdent d’assez gros cerveaux. Le laboratoire de Khvorova peut évaluer dans ces cerveaux de moutons la manière dont des médicaments peuvent se propager et agir dans les différentes régions cérébrales.

Semblables à l’approche adoptée par la société Wave Life Sciences, les médicaments qu’Anastasia et ses collaborateurs testent ciblent des petites signatures génétiques, ce qui signifie qu’ils peuvent réduire uniquement la forme toxique de la protéine huntingtine. Cependant, l’un des problèmes d’être si spécifique quant à la forme de huntingtine ciblée est qu’il faut davantage de médicament pour voir le même effet.

Anastasia examine le message huntingtin (la recette) formant des agrégats dans le noyau de la cellule. Elle pense que cela pourrait contribuer à l’allongement des répétitions de CAG qui peuvent rendre les cellules malades.

La huntingtine toxique se présente en fait sous une forme longue et courte. La forme courte est considérée comme responsable des agrégats toxiques observés chez des modèles MH. Anastasia explique que les scientifiques doivent être attentifs lors de l’examen de ces agrégats car ils diffèrent selon les modèles et les populations.

Anastasia et son équipe ont identifié des composés qui pourraient être en mesure de réduire la quantité de la forme courte de la huntingtine toxique. Ils l’ont ajouté à leur boîte à outils de composés modifiant les taux de cibles importantes dans la MH, notamment la huntingtine totale, celle toxique et la protéine MSH3, un modificateur génétique de la MH.

Anastasia pense que sa boîte à outils est un excellent portefeuille de différentes options pour cibler la MH, ce qui peut également aider à déterminer exactement quelle protéine ou forme de protéine est importante dans la progression de la maladie.

* Les options de traitement de remplacement cellulaire à l’aide de cellules souches

Prochain intervenant : Anne Rosser de l’Université de Cardiff. Elle a donné, dans le cadre de l’initiative Stem Cells 4 HD, un aperçu de la façon dont les cellules souches sont utilisées pour étudier et éventuellement pour traiter la MH.

Les cellules souches peuvent être utilisées dans le cadre de la recherche MH à diverses fins : soit comme outil pour mieux comprendre la MH, soit comme thérapie. La présentation d’Anne se concentre sur ce dernier point.

L’objectif global de l’utilisation de cellules souches en tant que thérapie pourrait être 1) de remplacer les cellules endommagées par la maladie et 2) de libérer des facteurs biologiques, tels que des substances chimiques ou des protéines qui auraient pu être perdues pendant la maladie, pour tenter de garder en bonne santé d’autres cellules cérébrales.

Les cellules auxquelles les chercheurs s’intéressent pour cette thérapie de remplacement cellulaire proviennent de « cellules souches pluripotentes ». Celles-ci peuvent être produites à partir de cellules d’un adulte, telles que la cellule de peau ou la cellule sanguine, et peuvent être transformées en presque n’importe quel type de cellule dans le corps.

On sait, grâce à des études plus anciennes sur l’utilisation d’un type différent de cellules souches, que les cellules transplantées dans le cerveau s’intègrent bien dans leur nouvel environnement. Ce serait une excellente nouvelle pour la MH alors qu’ils espèrent que les cellules ajoutées aux zones endommagées formeront des connexions avec d’autres régions cérébrales.

Anne précise qu’il existe plusieurs laboratoires MH faisant progresser cette technologie vers des essais cliniques. Cependant, une telle approche invasive présente des défis, notamment le type de cellule à utiliser pour les greffes et la manière de créer un groupe de comparaison.

Pour examiner en profondeur tous ces défis avant d’aller de l’avant, les chercheurs ont créé le groupe « Cellules Souches pour la MH » (SC4HD), composé des leaders de cellules souches du monde entier.

Le groupe SC4HD se tient sur les épaules de géants – apprenant beaucoup des précédentes études portant sur la greffe de tissu fœtal dans le cerveau MH, en modifiant ce qui n’a pas fonctionné et en utilisant ce qui a fonctionné afin d’avancer logiquement et en toute sécurité. Afin de s’assurer que les chercheurs disposent d’autant d’informations que possible avant d’aller de l’avant, des études sont en cours afin de comparer les différents moyens de produire des neurones striataux, lesquels sont le type de cellule le plus vulnérable dans le cadre de la MH.

Il existe beaucoup de variables à prendre en considération : le contrôle entre les différents groupes de cellules, le suivi des cellules après leur implantation et s’assurer qu’elles se transforment en type de cellule désirées une fois dans le cerveau. Il y a encore beaucoup de travail à réaliser avant d’avoir cette technologie chez l’homme pour la MH mais les cellules souches représentent une source très puissante pour les thérapies de remplacement cellulaire.

Présentations par de jeunes chercheurs

* Quel est le meilleur modèle murin MH ?

Sophie St-Cyr a été sélectionnée pour donner une courte présentation sur les avantages et les inconvénients des différents types de modèles murins MH que l’on utilise pour étudier la MH.

Il existe des dizaines de modèles, regroupés en différentes catégories baséee selon la manière dont ils sont créés, les signes et symptômes de type MH qu’ils présentent. Sophie compare différents tests comportementaux chez différents modèles MH et selon leur sexe.

En tant qu’experte en comportement de la souris, elle a fait des recommandations aux scientifiques présents sur l’utilisation des différents modèles murins et sur la meilleure façon de concevoir leurs expériences comportementales.

* Prélèvements à domicile d’échantillons pour la détection de NfL dans le sang

Lauren Byrne d’UCL travaille sur une protéine appelée NfL (neurofilament à chaîne légère), laquelle est libérée par les cellules malades et peut être utilisée comme un biomarqueur des lésions cérébrales dans le cadre de la MH. Les taux de NfL augmentent à mesure que la MH progresse.

Les scientifiques pourraient également être en mesure d’utiliser la NfL pour savoir si un traitement agit, et cette protéine est de plus en plus mesurée dans les essais cliniques pour vérifier premièrement qu’il n’y a pas de problème de sécurité mais deuxièmement, pour voir si le médicament est utile pour garder le cerveau en bonne santé.

Les travaux de Lauren se sont concentrés sur le développement de moyens plus pratiques pour évaluer les taux de la protéine NfL. Heureusement, celle-ci est une protéine très stable ; Lauren a donc mis au point un test de piqûre au doigt à domicile pour collecter le sang et puis de l’envoyer par courrier au laboratoire pour analyse.

Elle dirigera une étude appelée iNfLuence-HD pour étudier les taux de la protéine NfL et améliorer les méthodes d’évaluation et elle également à la tête du registre JOIN-HD visant à étudier les patients atteints de la MH juvénile du monde entier.

Les gènes et protéines qui modifient l’apparition de la maladie de Huntington

* L’identification de modificateurs par l’examen de l’ensemble du génome

Ce que de très grandes études de séquençage ont montré, c’est que bon nombre des gènes modificateurs modifiant l’âge d’apparition de la MH sont liés à la réparation de l’ADN. La question est : comment peut-on les exploiter pour des thérapies MH ?

Le Docteur Yang utilise des souris pour étudier comment on pourrait être en mesure d’utiliser ces modificateurs pour des traitements MH. Son équipe a créé de nombreux modèles murins MH, lesquels sont devenus la norme dans le domaine.

Le laboratoire du Dr Yang a comparé ces différents modèles à différents moments pour comprendre comment la MH change au sein de chaque modèle au fil du temps. Il s’est penché en particulier sur les changements d’expression des gènes - comment les niveaux des « recettes » génétiques augmentent ou diminuent.

Autre caractéristique importante qu’ils examinent : les amas de protéines huntingtine, également connus sous le nom d’agrégats de protéine. Il s’agit d’une caractéristique unique causée par la protéine expansée qui semble apparaître principalement dans les cellules cérébrales appelées neurones.

Le laboratoire de Yag a récemment créé une nouveau modèle murin pouvant être utilisé pour étudier différents aspects de la MH, tels que les troubles de sommeil, l’expansion de répétions de CAG, et les lésions à des zones cérébrales spécifiques. L’une des questions à laquelle ils veulent répondre avec ce nouvel modèle est de savoir si les modificateurs génétiques de MH peuvent influencer ces caractéristiques, tels que les modifications dans l’expression des gènes ou l’agrégation de protéines.

Une caractéristique identifiée tout récemment est l’instabilité somatique – expansion de répétitions de CAG dans certaines cellules ou tissus au fil du temps. Cela se produit fréquemment dans les neurones et pourrait contribuer à expliquer pourquoi certains types de cellules deviennent malades et meurent dans le cadre de la maladie de Huntington.

L’ajout ou la suppression de certains gènes modificateurs chez ces modèles murins MH peut entraîner une amélioration ou une aggravation des symptômes et des caractéristiques de la MH. Cela renforce les arguments en faveur du ciblage de ces gènes chez l’homme avec des médicaments.

Le laboratoire de Yang a constaté que la modification des taux d’un modificateur spécifique, FAN1, chez les souris MH peut affecter leurs comportements, tels que les habitudes de sommeil et la capacité à marcher sur une tige rotative. Il y a également un changement dans l’agrégation des protéines.

Il semble que le fait de cibler seulement FAN1 ne soit peut-être pas la réponse à la MH mais il est intéressant de noter que lorsqu’ils ciblent également un autre modificateur chez ces souris, appelé MSH3, les souris s’améliorent dans la plupart des mesures examinées.

Ces types d’expériences génétiques contrôlées chez les souris peuvent être utiles pour identifier et confirmer les bonnes cibles pour des médicaments qui pourraient retarder le début de la maladie.

* Alfy comme modificateur de la MH

Le Dr. Ai Yamamoto de l’Université de Columbia travaille sur une protéine appelée Alfy qui est également un modificateur génétique de la MH.

Des études humaines à grande échelle ont révélé que de minuscules changements génétiques dans la protéine Alfy peuvent entraîner un début des symptômes MH plus tardif. Le laboratoire d’Ai a créé un modèle murin spécial pour étudier plus en profondeur cette variation génétique rare, et ces souris présentaient également un retard dans l’apparition des symptômes.

La protéine Alfy est impliquée dans la décomposition des amas de protéines huntingtine nocives. Le laboratoire de Yamamoto a constaté chez les humains et les souris que les taux plus élevés de la protéine Alfy peuvent avoir des effets positifs sur l’âge d’apparition des symptômes.

Ils ont maintenant découvert que le rôle de la protéine Alfy dans l’élimination des protéines toxiques est très important dans des situations de stress, en ce compris dans le cadre de la MH et d’autres troubles cérébraux.

* L’effet de la MH sur les connexions entre les différentes parties cérébrales

Les prochains exposés étaient axés sur les différents aspects de la fonction cérébrale mesurée avec de nouvelles techniques très intéressantes.

Le premier intervenant est le Dr Lynn Raymond de @UBC, qui étudie comment les cellules cérébrales, appelées neurones, communiquent. Ces cellules communicantes sont celles qui meurent dans le cadre de la MH, de sorte que comprendre comment elles commencent à dysfonctionner peut donner des indices sur la façon dont survient la MH.

Alors que le gène est exprimé dans presque toutes les cellules de l’organisme, ce sont les neurones qui entraînent la plupart des symptômes MH. Et en fait, tous les neurones ne sont pas impactés de la même façon. Les plus affectés comprennent un ensemble de structures dans le cerveau, profondément connectées l’une à l’autre, appelées le « cortex » et le « striatum ».

Le laboratoire du Dr. Raymond a longtemps étudié les détails de la façon dont ces deux parties du cerveau communiquent avec l’aide de modèles murins MH. Elle observe des changements très clairs dans la façon dont les souris MH apprennent à faire de nouveaux mouvements, problèmes également chez les patients MH.

Ce laboratoire utilise de nouveaux logiciels « d’apprentissage en profondeur » ou « d’intelligence artificielle » afin d’analyser en détail le comportement des souris, ce qui n’était pas possible auparavant.

Pour lier les changements de comportement aux changements de la fonction cérébrale, le Dr Raymond utilise des microscopes en direct et en temps réel permettant de suivre l’activité cérébrale chez les souris MH qui effectuent des mouvements spécifiques liés à la MH. Il s’agit d’un bon exemple de la raison pour laquelle on a besoin des souris et d’autres modèles MH - il n’existe aucun moyen d'enregistrer ce niveau de détail s’agissant de la façon dont les cellules cérébrales communiquent chez les humains atteints de MH.

Chez les souris MH, le cortex, une partie externe du cerveau essentielle à notre capacité de réflexion, est hyper excitable. Il y a beaucoup plus d’activité accompagnant les mouvements des souris MH par rapport aux souris témoins. C'est donc comme si le cerveau des souris MH devait travailler un peu plus pour atteindre l'objectif du mouvement. C’est peut-être un indice sur la raison pour laquelle certains types de mouvements, et l’apprentissage de ces mouvements, sont difficiles chez les patients MH.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source :  - Article du Dr Rachel Harding, Dr Léora Fox, Dr Sarah Hernandez et Jeff Carroll du 1er septembre 2022