Les dernières données des études HD-GeneTRX La compagnie UniQure a publié certaines données prometteuses s'agissant de lmeurs études HD-GeneTRX portant sur le médicament AMT-130. Mis en ligne le 28 décembre 2023

Les dernières données des études HD-GeneTRX, de la compagnie UniQure, portant sur le médicament AMT-130, une thérapie génique expérimentale de diminution de la huntingtine, montrent que le médicament semble toujours sûr au cours de quelques années. Dans la mesure où le nombre de participants est très faible, on ne peut pas encore tirer de conclusions s’agissant de l’efficacité du médicament AMT-130 pour traiter la maladie de Huntington mais il existe des signes précoces et prometteurs selon lesquels celui-ci a le potentiel pour stabiliser certains symptômes, ce qui signifie que l’essai peut se poursuivre en toute sécurité et, espérons-le, s’étendre dans le futur.

Un rappel sur les essais HD-GeneTRX

Développé par la société UniQure, le médicament AMT-130 implique un virus inoffensif contenant du matériel génique conçu pour diminuer la quantité de la protéine huntingtine dans le cerveau. Il a d’abord été testé de manière approfondie chez de nombreux animaux différents modélisant la maladie de Huntington avant que les études actuelles d’innocuité sur l’homme, HD-GeneTRX-1 et HD-GeneTRX-2, ne débutent en 2020.

Le médicament AMT-130 est administré via une seule intervention chirurgicale dans les espaces remplis de liquide cérébral, appelés ventricules, avec pour objectif de diminuer de manière permanente les taux de la huntingtine dans les cellules cérébrales. Dans deux études menées respectivement en Europe et aux Etats-Unis, 39 participants ont subi une intervention chirurgicale. Dans l’ensemble, la plupart des participants ont reçu le médicament AMT-130, pour certains une faible dose, pour d’autres une dose élevée et enfin certains subissant une opération chirurgicale « factice ». Après une année, certaines personnes du groupe de chirurgie « simulée » ont également reçu une dose élevée du médicament.

Au fur et à mesure du déroulement de l’essai, la compagnie UniQure a périodiquement partagé des données tout au long du processus. HDBuzz a couvert ces publications, discutant des données positives sur 12 mois (Article du 18 juillet 2022), puis l’incident qui a conduit à une pause dans les chirurgies à haute dose, puis la reprise de l’essai à la fin de l’année 2022 (Article du 14 novembre 2022). Au milieu de l’année 2023, l’essai se déroulait sans problème et quelques données positives émergeaient. Aujourd’hui, certains des participants ont été suivis pendant 30 mois et les données semblent toujours prometteuses.

La dernière publication des données

* Sur l’innocuité

Il s’agit d’une petite étude conçue principalement pour tester l’innocuité et la tolérance du médicament AMT-130. Il existe des risques certains après une opération cérébrale majeure mais avec une surveillance plus longue après l’intervention chirurgicale et des prescriptions d’anti-inflammatoires, ces risques sont maintenant mieux contrôlés.

En outre, les analyses de sang, les signes vitaux, les rythmes cardiaques et les autres évaluations de la santé étaient en grande partie normaux. Globalement, cela signifie que jusqu’à 30 mois après l’opération chirurgicale, le médicament semble être sûr et bien toléré à faible dose, et il existe de bonnes options pour gérer les effets secondaires potentiellement dangereux.

* Impact sur les symptômes

Bien que cette étude n’ait pas été conçue pour déterminer si le médicament AMT-130 peut réellement ralentir ou arrêter les symptômes, de nombreuses évaluations cliniques intégrées dans l’étude peuvent commencer à donner un aperçu de la capacité de ce médicament à modifier l’évolution de la maladie de Huntington. Dans la mesure où le groupe contrôle pour les études HD-GeneTRX est si petit, la compagnie UniQure a également utilisé des données qui ont été collectées séparément dans le cadre d’une grande étude observationnelle n’impliquant aucun médicament, appelée TRACK-HD. Ils ont été en mesure de comparer les données de ceux qui ont reçu le médicament AMT-130 avec celles de personnes à un stade de la maladie très similaire n’ayant pas reçu le médicament. Ces participants à l’étude observationnelle ont également été suivis pendant au moins 30 mois.

Les études comportaient des tests évaluant les mouvements, le fonctionnement quotidien, la capacité à changer de tâche de réflexion, et plus. Le principal point positif à retenir ici est que ceux ayant reçu une dose élevée de l’AMT-130 semblent conserver leurs capacités fonctionnelles et motrices pendant 18 mois, car ils ont obtenu de meilleurs résultats à tous les tests que les participants à l’étude TRACK-HD n’ayant pas subi l’intervention chirurgicale. Les données pour la faible dose s’étendent jusqu’à 30 mois et ces participants ont montré une préservation du mouvement et de la fonction sur certaines évaluations.

Cela dit, une grande partie des données décrivent une tendance et les statistiques ne permettent pas encore à la compagnie UniQure de tirer une conclusion définitive sur l’efficacité du médicament AMT-130 à ralentir ou à stopper les signes de la MH. Jusqu’à présent, il y a trop peu de personnes pour le dire – seulement 5 ou 6 personnes dans le groupe à faible dose ont atteint la barre des 30 mois après leur opération.

* Biomarqueurs

Autre chose importante que la compagnie UniQure a partagée : les évaluations réalisées dans le liquide céphalo-rachidien des participants. Le neurofilament à chaîne légère (NfL) est une protéine libérée par les cellules cérébrales lorsque celles-ci sont endommagées. Il s’agit d’une évaluation que les scientifiques utilisent dans le cadre des études portant sur des médicaments MH afin d’avoir une idée plus claire sur l’éventuelle utilité ou nocivité d’un médicament. Après une opération chirurgicale au cerveau, les taux de NfL augmentent naturellement mais l’espoir est qu’ils retournent à la normale ou à la « valeur de base » après un certain temps (cela prend parfois beaucoup de temps). Si les taux NfL baissent encore plus, c’est un signe que le médicament est sûr et pourrait même contribuer à préserver la santé du cerveau.

Les dernières données NfL issues de cette étude montrent qu’après l’opération chirurgicale, il y a un pic important de ce biomarqueur mais dans le groupe de personnes ayant eu une dose élevée de AMT-130, les taux semblent être retournés à la valeur de base après 18 mois. Dans le groupe à faible dose, les taux NfL sont inférieurs à la valeur de base à 30 mois – un bon signe de sécurité et une pièce du puzzle pour montrer un possible bénéfice pour le cerveau. Encore une fois, il s'agit de l'examen de tendances dans des données issues d’un très petit groupe de personnes.

Dans la mesure où le médicament AMT-130 a été mis au point pour diminuer la huntingtine, la compagnie UniQure souhaite également comprendre si les participants traités ont des taux de huntingtine plus faibles – mais cela s’est avéré très délicat, pas seulement dans cette étude mais dans le cadre du domaine de recherche MH. Ils n’ont pas pu obtenir d’évaluations fiables du liquide céphalo-rachidien pour de nombreux participants à l’étude. Les scientifiques de la compagnie UniQure ont également suggéré qu’on ne pouvait pas savoir de façon précise si l’examen des taux de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien était le moyen le plus précis pour évaluer les effets d’un médicament administré directement au cerveau. Néanmoins, tout signe clinique positif l’emportera toujours sur les mesures d’un biomarqueur.         

Que peut-on retenir des dernières données ?

Il est important, par-dessus tout, de rappeler que cette étude a été mise au point pour tester l’innocuité et non l’efficacité et jusqu’à présent, il semble que le médicament AMT-130 est sûr et toléré jusqu’à 30 mois. Il s’agit également d’un très petit ensemble de données et le groupe de comparaison est issu d’une étude observationnelle distincte.

Malgré toutes ces mises en garde, les dernières données partagées par la compagnie UniQure ont de quoi susciter un certain enthousiasme. C’est la première fois qu’une étude MH montre de véritables signes positifs s’agissant du potentiel d'un médicament à stabiliser les symptômes, et  ce, sans danger et avec des effets secondaires qui semblent gérables.

Dans l’ensemble, c’est ce que la compagnie UniQure espérait voir à ce stade de l’étude. Il y a des raisons d’aller de l’avant et d’espérer qu’une étude plus grande soit mise au point afin de tester l’efficacité. Donc, pas de miracle mais un solide ensemble de données qui continue de grossir.

La maladie de Huntington est une maladie à progression lente et pour une thérapie génique sans précédent, comme l’AMT-130, il s’agit d’une question de long terme. Garantir qu’une nouvelle approche est sûre et efficace peut s’avérer extrêmement lent mais les scientifiques sont encouragés par les dernières données.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article du Dr Rachel Harding du 20 décembre 2023