Nouveaux rôles pour la protéine huntingtine
Une étude suggère que la suppression complète de la huntingtine normale chez les adultes peut perturber une fonction cérébrale saine.
Mise en ligne le 12 octobre 2017

Certaines techniques visant à diminuer la huntingtine mutante peuvent également affecter la forme normale de la protéine.
Avec les essais cliniques actuels, il est d’autant plus important de comprendre le rôle de la huntingtine normale dans le cerveau adulte.
Des chercheurs ont récemment inactivé le gène huntingtin chez des souris adultes saines d’âges différents.
Ils ont constaté que cela pourrait entraîner des problèmes neurologiques et comportementaux.
Les souris ne sont pas parfaites pour la modélisation des cerveaux humains, et aucun médicament diminuant la huntingtine ne supprime complètement la protéine, mais cette recherche confirme la nécessité d’une prudence continue alors que nous testons des médicaments, lesquels réduisent la huntingtine normale.

Comprendre la fonction de la huntingtine

La mutation, responsable de la maladie de Huntington, altère les instructions de construction d’une protéine appelée huntingtine.
Dans le cadre de la M.H., une séquence répétée de lettres dans ce gène aboutit à une forme très longue de la protéine huntingtine qui peut faire des ravages dans les cellules cérébrales sur de longues périodes de temps.
Une des voies les plus intéressantes de la recherche MH est la diminution de la huntingtine (également appelée silençage génique), laquelle vise à réduire les taux de protéines huntingtine dans les cellules.

Des études animales ont révélé des bénéfices positifs de ces techniques, ce qui montre que la diminution de la huntingtine mutante dans des cerveaux de souris MH peut améliorer la santé de leurs cerveaux et leurs comportements.
Des expériences rigoureuses réalisées chez des animaux ont donné lieu à des essais cliniques portant sur des médicaments qui ciblent le gène MH chez des individus, et ils existent davantage de techniques pour diminuer ou éliminer la huntingtine, à l’horizon.
Certaines de ces approches pour attaquer la huntingtine mutante réduisent également les taux de protéines normales, y compris le médicament de diminution de la huntingtine de la compagnie Ionis ( Article du 24 juin 2017).

C’est pour cette raison que les chercheurs doivent mieux comprendre ce qui arrive au cerveau lorsque la huntingtine est supprimée.
Pour ce faire, un groupe de chercheurs a récemment utilisé des techniques génétiques pour supprimer la huntingtine chez des souris adultes d’âges différents, puis étudié leurs cerveaux et leurs comportements jusqu’à un âge avancé.

La huntingtine pendant le développement et à l’âge adulte

Lorsque les chercheurs veulent comprendre la fonction d’un gène, leur première démarche consiste en général à s’en débarrasser.
En étudiant ce qui ne va pas lorsqu’une protéine est absente, nous obtenons des indices sur son rôle dans les cellules.
Si vous ne connaissiez pas le rôle d’une ceinture, et que vous l’aviez retirée et trouvé votre pantalon à vos chevilles, vous vous rendriez probablement compte de l’utilité d’une ceinture.

Lorsque la huntingtine est absente du cerveau des souris lors de la conception, cette absence cause des problèmes neurologiques graves et précoces.
Lorsque la huntingtine est absente dans l’ensemble du corps et du cerveau, les souris mourront avant leur naissance.
Les scientifiques ont déduit de cet état de fait que la huntingtine normale était très importante pendant le développement, surtout dans le cerveau.

Cependant, le rôle de la huntingtine normale à l’âge adulte est beaucoup moins connu.
La huntingtine mutante, bien que modifiée, est toujours présente, et la plupart des personnes atteintes de la MH possèdent également la huntingtine normale.
Qu’en est-il si la huntingtine est pérenne pendant une la moitié de la vie et puis, soudainement, est éliminée ?
C’est bien plus dramatique que ce qui se passe dans un essai de traitement par diminution de la huntingtine.
Jusqu’à présent, il existe des comptes-rendus prometteurs sur l’innocuité à court terme s’agissant de la diminution des taux de huntingtine chez les adultes humains.
Mais, la poursuite des études animales peut être utile pour informer les essais en cours.

  Que se passe-t-il lorsque la huntingtine est supprimée ?

Pour étudier ce qui se passe lorsque la huntingtine est supprimée à l’âge adulte, une équipe de chercheurs, menée par Ioannis Dragatsis de l’Université de Tennessee, a utilisé un outil génétique pour retirer précisément la huntingtine dans une grande proportion de cellules dans tout le l’organisme.
Il s’agit d’une technique concernant des souris spécialement modifiées qui reçoivent une injection chimique afin de déclencher l’élimination d’un gène choisi.
Celle-ci est utile pour permettre aux chercheurs de comprendre la fonction d’un gène à un moment précis de la vie, mais cette technique particulière n’est pas développée en tant que traitement pour une maladie humaine.

Il est important de souligner que cette technique réduit complètement au silence la protéine huntingtine.
Ce n’est pas ce que nous attendons lorsque les patients recevront des médicaments de diminution de la huntingtine, lesquels pourraient entraîner une réduction de la protéine saine et de la protéine mutante d’environ 50-75%.
Les médicaments actuels de diminution de la huntingtine, appelés ASOs, sont également administrés en doses individuelles séparées de quelques semaines, avec une production de protéine normale qui devrait quelque peu rebondir entre les prises.

Néanmoins, l’équipe de Dragatsis a utilisé cette méthode pour tenter de comprendre le cas extrême de perte de huntingtine pendant l’âge adulte.
Ils ont inactivé le gène huntingtin à trois âges différents : 3, 6 et 9 mois.
Dans le cadre des années souris, l’âge de trois mois correspond à peu près à l’âge de l’adolescence et celui de neuf mois correspond à l’âge moyen.
Ils ont examiné la durée de vie naturelle de ces souris et étudié de près leurs cerveaux et comportements au fil du temps.

En éliminant complètement la huntingtine normale, les souris ont une durée de vie plus courte, des problèmes neurologiques et des troubles avec des tâches associées aux mouvements.
Plus le gène était inactivé très tôt, plus les troubles comportementaux étaient sévères, ce qui suggère que la huntingtine est plus important chez un jeune adulte.
En éliminant la huntingtine, les souris ont des cerveaux légèrement plus petits et présentaient des signes d’inflammation.
Malgré les problèmes comportementaux et neurologiques, les zones cérébrales normalement affectées par la MH, à savoir le striatum et le cortex, ne contenaient pas de cellules nerveuses endommagées.
Ceci est encourageant dans la mesure où ces zones sont l'axe principal des médicaments de diminution de la huntingtine dans les essais cliniques

  Un nouveau rôle pour la huntingtine, et des résultats contradictoires

Il est difficile de déterminer la cause exacte des problèmes neurologiques qui sont apparus lorsque la huntingtine a été supprimée chez les souris mais les chercheurs ont découvert quelques indices intéressants.
Ils ont constaté que les cellules cérébrales situées dans une région appelée le thalamus avaient des problèmes de traitement et d’utilisation du fer, entraînant l’accumulation de fer et de calcium dans les cellules.
Le thalamus est une station relais principale pour le cerveau, souvent un intermédiaire important dans la transmission des messages d’une région à l’autre.
Le fer est un minéral essentiel au cerveau pour générer de l’énergie et assurer une transmission harmonieuse des impulsions nerveuses.
La façon selon laquelle la huntingtine contribue à l’utilisation du fer dans le thalamus n’est pas claire.
Cependant, les problèmes neurologiques causés par la perturbation de cette voie nous ont alertés sur un rôle potentiellement important pour la huntingtine dans le cerveau vieillissant.

Une autre étude récente du laboratoire de Xiao-Jiang Li de l’Université d’Emory a utilisé une technique similaire (mais pas exactement la même) pour supprimer la huntingtine chez des souris à 2, 4 et 8 mois.
C’était dangereux chez des souris plus jeunes, entraînant une mort prématurée due à l’échec d’un organe digestif appelé pancréas.
Cependant, la suppression de la huntingtine chez des souris de plus de 4 mois ne semblait pas causer de problèmes neurologiques, ce qui est en contradictoire avec les travaux du laboratoire de Dragatsis.

Une explication possible est que les souris du projet Dragatsis étaient déjà inhabituelles au départ dans la mesure où elles avaient seulement une copie du gène huntingtin, au lieu des deux habituelles.
Ce qui signifie qu’elles produisaient moins de huntingtine au cours de leur développement, ce qui aurait peut-être rendu le cerveau plus susceptible à inactiver le gène.

De tels rapports contradictoires peuvent être source de confusion, mais c’est finalement informatif d’examiner les différences entre des études parallèles.
Les légères divergences qui ont abouti à des résultats différents nous permettent de recueillir plus d'informations sur la biologie sous-jacent.

Le message

Plus important, ces deux études suggèrent que nous devons continuer notre approche prudente actuelle s’agissant de la diminution de la huntingtine normale dans des études humaines.
L’autre option peut être la poursuite de thérapies de « l’allèle spécifique », celles qui ciblent spécifiquement la huntingtine mutante tout en laissant la forme normale intacte.
Cette approche est actuellement utilisée par la compagnie Wave Life Sciences, une compagnie travaillant sur le développement de médicaments de diminution de la huntingtine par allèle spécifique.

Toutefois, il est essentiel de souligner à nouveau que la technique expérimentale utilisée chez ces souris, éliminant de façon permanente la huntingtine dans tout le corps et le cerveau, est très différente de l’approche clinique concernant la diminution temporaire de la huntingtine dans certaines zones du cerveau.
Dans l’essai de diminution de la huntingtine, actuellement en cours, le traitement est réversible, et les participants sont soigneusement surveillés quant à la sécurité. Les formes irréversibles de silençage génique ( Article du 6 décembre 2016), telles que la technique CRISPR-Cas9, nécessiterons des tests méticuleux à long terme avant qu’ils puissent être amenés à la clinique.

Puisque les périodes d’administration à court-terme du médicament de diminution de la huntingtine sont prolongées, les cliniciens continueront d'être vigilants et de recueillir des données essentielles pour déterminer si le traitement est sûr et efficace. En attendant, une variété d'approches chez les animaux peut approfondir notre compréhension de la biologie derrière les médicaments qui sont déjà dans la clinique.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source :   - Article de Léora Fox du 26 septembre 2017