De nouvelles expériences sur le rôle de la sirtuine 1 dans la maladie de Huntington (U.S.A)

Le 8 janvier 2010, la société Siena Biotech, située à Sienne en Italie, annonçait que son composé SEN0014196, un inhibiteur sélectif de la sirtuine 1 et développé comme traitement modificateur de la maladie, avait obtenu le statut de "médicament orphelin" dans l'Union Européenne et aux Etats-Unis ( article du 26 janvier 2010).

Se fondant sur leurs propres expériences, y compris des travaux sur les souris MH, les scientifiques de la société Siena Biotech pensent qu'une réduction de l'activité des sirtuines 1 pourrait aider les cellules à évacuer la protéine huntingtine mutée qui provoque la maladie de Huntington.

Selon eux, l'inhibiteur sélectif de la sirtuine 1, SEN0014196, présente une activité cyto- et neuroprotectrice contre la toxicité induite par la huntingtine mutante dans les modèles cellulaires de la maladie de Huntington ; augmentant la survie, améliorant le comportement psychomoteur et les critères d'évaluation histopathologique dans des modèles animaux de la maladie de Huntington, les plus largement utilisés, pointant vers une activité potentielle de ce composé contre cette maladie chez les humains.

Un projet européen, le projet PADDINGTON, est actuellement en cours aux fins de développer et d'établir la faisabilité clinique d'une série de marqueurs pharmacodynamiques pour le développement clinique de SEN0014196 ( site du projet).

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Cependant, à contrario, des travaux réalisés sur des modèles murins de la M.H. par des groupes de chercheurs et publiés en ligne le 18 décembre 2011 dans la revue Nature Medecine suggèrent que l'activation des sirtuines 1 pourrait être utile dans le cadre de la maladie de Huntington.

* Des groupes, dirigés par Wenzhen Duan de l'Université Johns Hopkins à Baltimore, ont donné des gènes SIRT1 supplémentaires à deux modèles murins MH différents.

Ils ont constaté que les sirtuines 1 supplémentaires ont empêché, partiellement, la perte cellulaire dans le cerveau et la maladresse chez les souris.
Les effets n'étaient pas complets ; les souris n'étaient pas "guéries" de la M.H. mais elles montraient de nettes améliorations.
Curieusement, les sirtuines 1 supplémentaires ne permettaient pas aux souris d'avoir une espérance de vie plus longue ; celles-ci sont encore mortes précocement du fait de la M.H., même lorsqu'elles avaient plus de sirtuines 1.

* Un autre groupe de scientifiques, dirigé par Dimitri Krainc du Massachusetts General Hospital à Boston, a également examiné l'effet des sirtuines 1 supplémentaires dans un autre modèle murin.

Ils ont mené des expériences similaires à celles du groupe de Duan, en donnant aux souris des sirtuines 1 supplémentaires.
Ils sont allés ensuite plus loin et ont observé ce qui arrivait aux souris MH lorsque quelques sirtuines 1 étaient supprimées.

Les résultats de Krainc avec des sirtuines 1 supplémentaires sont légèrement différents de ceux du groupe de Duan, lequel a travaillé avec des modèles murins différents.

L'équipe de Krainc a constaté que l'expression de sirtuines 1 supplémentaires ne venait pas en aide à la maladresse observée chez les souris, mais leur procurait une espérance de vie plus longue.
Ceci est à l'opposé des résultats du groupe de Duan, lesquels ont suggéré une amélioration des symptômes des souris mais pas une amélioration de leur espérance de vie.
Mais, dans les deux cas, les sirtuines 1 supplémentaires avaient sauvé des cellules du cerveau mourantes chez les souris MH.

* Par ailleurs, il y a dans les cerveaux des patients MH et des souris des amas formés par la protéine huntingtine, appelés des agrégats.

Le groupe de Duan n'a pas observé d'effets des sirtuines 1 supplémentaires sur le nombre de ces agrégats, alors que le groupe de Krainc a vu, dans ses expériences, une réduction de leur effectif.

Le groupe de Krainc a alors essayé de supprimer quelques sirtuines 1 de leurs souris et celles-ci allaient un peu moins bien que les souris MH normales.
C'est ce qui pourrait être prévu, si les sirtuines 1 contribuent à la défense des cellules du cerveau dans la maladie de Hunington.
Mais ces résultats sont encore un peu confus car la suppression des sirtuines 1 était également néfaste pour les souris normales.

* Les deux groupes ont observé quelques avantages des sirtuines 1 chez les souris MH mais la nature de ceux-ci ne sont pas identiques d'un modèle murin à l'autre.

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En résumé, les scientifiques de la société Siena Biotech pensent que l'inhibition des sirtuines 1 pourrait être utile pour traiter la maladie de Huntington alors que selon d'autres chercheurs, il semble que l'ajout de sirtuines 1 supplémentaires pourrait être une approche utile pour un traitement.

Tout ceci semble un peu déroutant.
Cependant, les personnes qui travaillent avec des modèles murins savent que les résultats sont parfois déroutants car nous ne comprenons pas parfaitement comment fonctionne le cerveau.

Mais il est encore trop tôt pour les sirtuines 1 et la maladie de Huntington et, dans la science de pointe, il n'est apparemment pas rare de voir des résultats contradictoires publiés par différents groupes.
Publier et comparer des résultats, essayer de comprendre pourquoi les résultats diffèrent, puis effectuer des expériences supplémentaires sont d'importants moyens par lesquels la science trie ces types de mystère.

Les effets de l'activation de la sirtuine 1, décrits par les groupes précités, doivent être davantage étudiés.
Les résultats préliminaires de l'essai européen PADDINGTON permettront également d'apporter des éclaircissements intéressants.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Sources :
- Article du Dr Jeff Caroll du 12 janvier 2012
Communiqué de la société Siena Biotech du 8 janvier 2010