Des essais d'innocuité ajoutent une pièce importante au puzzle du silençage génique
(U.S.A.)

Les médicaments s'appuyant sur le silençage génique visent à ralentir ou à empêcher la maladie de Huntington en intimant aux cellules de ne pas produire la protéine nocive.
Pour la première fois, une étude a montré que le silençage du gène atteint son objectif d'innocuité et, est sans danger dans les cerveaux complexes des singes rhésus.
Les essais chez l'homme sont à venir.

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Demander à des chercheurs travaillant sur la maladie de Huntington le traitement en voie de développement qu' ils pensent être le plus prometteur, et il y a de grandes chances qu'ils vous répondent le silençage du gène (réduire au silence le gène).

Explications sur le silençage génique : article du 25 mars 2011

Il a déjà été démontré que le silençage du gène ralentit la progression des symptômes de la maladie de Huntington chez des modèles MH de souris et de rats, résultant en une amélioration des symptômes et des lésions cérébrales, même après que la maladie ait débuté.
Et toutes les données, jusqu'à présent, montrent qu'une petite diminution des taux de huntingtine produit une amélioration soutenue.
Jusqu'ici, le silençage génique a franchi chaque obstacle qui devait l'être
Nous sommes maintenant proches des tests dans des essais humains, portant sur des médicaments s'appuyant sur le silençage génique pour la maladie de Huntington.

Mais avant de passer aux tests humains, il convient d'évaluer l'innocuité d'un médicament ; aucun médicament ne pouvant être approuvé pour un usage humain tant qu'il n'a pas démontré être sans danger.
La maladie de Huntington est une maladie à évolution lente pour laquelle il serait peut-être nécessaire que les traitements soient pris pendant de nombreuses années.
De nouveaux médicaments pourraient avoir des effets secondaires inattendus, pouvant même être plus graves que les symptômes et dans le pire des scénarios, ils pourraient même accélérer la maladie.
En conséquence, il est réellement important d'établir qu'un médicament est sans danger pour l'usage humain avant de commencer des essais cliniques chez les patients.

Le silençage génique est une nouvelle et puissante approche ; il est donc essentiel de le tester dans des cerveaux plus complexes et plus gros afin d'évaluer l'innocuité tant du médicament que des techniques chirurgicales utilisées pour l'administrer.

En effet, comparés au cerveau humain, les cerveaux des souris et des rats sont minuscules et beaucoup plus simples.
En plus de cela, les médicaments s'appuyant sur le silençage génique n'atteignent pas facilement le cerveau par le sang, de sorte qu'ils doivent être injectés directement dans le cerveau ou dans le liquide céphalo-rachidien (liquide entourant le cerveau).
Les chercheurs ont travaillé sur ce problème d'administration mais il est peu probable que cette méthode soit remplacée bientôt et pour l'instant, ces procédures invasives sont le prix que nous sommes susceptibles d'avoir à payer pour réduire au silence le gène MH.

Une équipe de chercheurs, dirigée par les Dr Bervely Davidson de l'Université de l'Iowa et Jodi McBride de l'Université de la santé et des sciences de l'Oregon, fait partie des groupes de travail concernant les médicaments s'appuyant sur le silençage génique.
Le succès de leur médicament chez les rongeurs les a conduits à la prochaine étape, à savoir le tester dans les cerveaux des singes rhésus.
Les résultats de leur recherche, la première étude d'innocuité sur le silençage génique chez le singe dans le cadre de la maladie de Huntington, ont été récemment annoncés dans le journal Molecular Therapy (25 octobre 2011).

Sur le médicament

Les médicaments s'appuyant sur le silençage du gène peuvent être de deux sortes : les médicaments à base d'ARn interférents (ARNi) qui ressemblent chimiquement beaucoup à la molécule messager et les oligonucléotides antisens (ASO), lesquels sont moins similaires mais peuvent se diffuser plus profondément dans le cerveau.
Ces deux types de médicaments sont actuellement étudiés en même temps par plusieurs équipes scientifiques à travers le monde.

Les chercheurs ont un autre choix à faire lors de la conception d'un médicament s'appuyant sur le silençage génique, à savoir soit cibler tous les ARN messagers exprimant la huntingtine, soit cibler uniquement ceux exprimant la huntingtine mutée (ce qui pourrait être plus sûr mais plus difficile à réaliser).
A nouveau, à ce jour, nous ne savons pas quelle est la meilleure des deux options actuellement étudiées.

Chacune des deux copies du gène huntingtine dans nos cellules est appelée un allèle.
Ainsi, les médicaments ciblant uniquement les ARN messagers exprimant la huntingtine mutée sont ceux s'appuyant sur le silençage de "l'allèle spécifique" ; alors que les médicaments visant tous les ARN messagers exprimant la huntingtine sont ceux s'appuyant sur le silençage de "l'allèle non spécifique".

Le médicament mis au point par le Dr Davidson est un médicament à base d'ARNi qui s'appuie sur le silençage de "l'allèle non spécifique".

Sur l'essai

Parce que c'est un médicament à base d'ARNi, celui-ci doit être injecté directement dans le cerveau.
L'équipe du Dr Davidson a choisi une cible, appelée le putamen (structure cérébrale profonde très importante pour contrôler les mouvements, laquelle est impliquée très tôt dans le cours de la M.H.).
Pour aider le médicament à se diffuser profondément, celui-ci est emballé dans un virus inactivé, appelé AAV.

Le but de cet essai n'était pas de montrer si le médicament ralentissait la maladie, mais d'évaluer son innocuité.
En conséquence, les animaux faisant l'objet de l'essai n'avaient pas le gène huntingtin anormal ; ils avaient chacun deux copies normales du gène.

Douze singes rhésus, divisés en trois groupes, ont reçu des injections dans le putamen : quatre ont reçu le virus contenant le médicament, quatre ont eu le virus AAV contenant un placebo, et quatre ont seulement eu des injections de solution saline.

Avant les injections, les habilités motrices des singes ont été évaluées.
Un examen neurologique, semblable à celui utilisé chez les patients MH, a été spécialement conçu pour détecter des problèmes moteurs subtils chez les singes, étant précisé que les chercheurs effectuant les évaluations ne savaient pas quels singes avaient reçu le traitement.

Le médicament atteint l'objectif d'innocuité et est sans danger

Six semaines après les injections, les cerveaux des singes ont été examinés au microscope.
Les résultats étaient bons : chez les animaux traités, le cerveau autour des sites d'injection avait environ la moitié de la quantité d'ARN messagers exprimant la huntingtine par rapport aux singes non traités.
Fait encourageant, il y avait des signes selon lesquels le médicament s'était diffusé, le long des neurones du putamen, dans les régions cérébrales voisines.

Naturellement, tous les singes étaient moins actifs dans la semaine qui a suivi l'intervention chirurgicale, mais les animaux ayant reçu le médicament n'allaient pas plus mal que les autres et ils ont tous rebondi assez rapidement.
Les animaux traités n'étaient pas plus mauvais dans les tests moteurs pendant la période d'observation de six semaines, suggérant que le médicament était sans danger, et par ailleurs, il n'y avait chez eux aucun signe d'inflammation anormale ou de lésions supplémentaires aux neurones.

Astucieusement, les chercheurs ont inclus un test supplémentaire pour rechercher de subtils effets secondaires sur la capacité des singes à apprendre de nouveaux mouvements (une tâche clé du putamen).
Ils ont introduit un test plus difficile et les singes traités ont été aussi bons à l'apprentissage d'une nouvelle tâche que ceux non traités.

Existait-il un inconvénient ?

Bien que l'essai ait été un succès s'agissant de l'innocuité du médicament, deux réserves sont à noter.

Un des animaux ayant reçu des injections de placebo a développé des problèmes avec les mouvements de ses jambes, probablement un effet direct des injections dans le cerveau.
Ceci renforce la conviction qu'il n'existe pas de chirurgie du cerveau anodine.

Et bien que le médicament à base d'ARNi se soit diffusé aussi loin que prévu, le volume total du cerveau traité était encore petit et, le médicament n'a pas atteint les zones éloignées, connues pour être affectées dans la maladie de Huntington (comme le cortex).

Elargir cet essai aux cerveaux humains (encore plus gros que ceux des singes) est un défi.

Enfin, il n'est pas inutile de rappeler que cet essai ne peut pas nous dire si le médicament peut actuellement ralentir ou empêcher la maladie chez l'homme ; les singes, dans cet essai d'innocuité, avaient chacun deux copies normales du gène huntingtine.

D'autres essais d'innocuité

Les travaux du Dr Davidson sont les premiers, portant sur un essai de silençage du gène MH chez le primate, à être publiés dans un journal scientifique.

Cependant, lors du dernier congrès mondial sur la M.H., deux autres groupes de scientifiques, travaillant sur le silençage du gène, ont annoncé des succès distincts dans des essais chez les singes.

Une équipe de l'Université du Kentucky, travaillant avec l'implant chirurgical fabriqué par Medtronic, a étudié l'ARNi pour le silençage de "l'allèle non-spécifique" pendant six mois et n'a pas constaté de problèmes d'innocuité importants.

Pendant ce temps, la société Isis Pharmaceuticals (Californie) a annoncé que l'injection d'un médicament ASO dans le liquide, à la base de la colonne vertébrale, a permis une réduction de 50% du message de la huntingtine à travers le cerveau.

Nous avons besoin d'attendre que les résultats de ces études soient publiés avant de tirer des conclusions.

Le mot de la fin

Ce sont des moments passionnants.

Des médicaments s'appuyant sur le silençage génique ont déjà été approuvés dans plusieurs autres maladies humaines et un essai humain est en cours depuis plus d'un an, concernant une maladie du motoneurone, une maladie neurodégénérative comme la M.H.

Pour le moment, nous pourrions facilement être dans une position où les essais d'innocuité chez le singe soulèvent d'importantes préoccupations pour leur application chez les humains mais au lieu de cela, trois essais ont montré que le médicament atteint son objectif d'innocuité sur des cerveaux plus importants et complexes.

En s'appuyant sur ces succès, des projets sont en cours pour des essais humains.
Il est probable que cela arrive dans les deux prochaines années sur un petit nombre de patients volontaires.
Si les choses se déroulent bien, des essais plus grands suivront jusqu'à l'obtention de preuves suffisantes pour l'approbation du médicament.

Soyez avertis : il y a beaucoup de choses qui pourraient mal se dérouler mais jusqu'à présent les bonnes choses sont à venir, et le silençage génique reste un candidat de choix dans la quête de traitements ralentissant la maladie de Huntington.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Ed Wild du 14 novembre 2011