Les inhibiteurs d'HADCs et un possible "biomarqueur sanguin"
(U.S.A.)

Le gène de la maladie de Huntington cause des dommages, notamment, en interférant avec le contrôle de nombreux autres gènes.
Les inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) sont des médicaments qui visent à corriger ce problème, et les chercheurs travaillent sur leur mise en place dans des essais humains.
En attendant, le monde des histones déacétylases a fourni une piste intéressante dans la recherche de biomarqueurs pour nous aider à tester des médicaments.

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Le livre de recettes

Un gène est une recette, énoncée dans l'ADN, qui révèle à nos cellules comment produire une protéine particulière (une machine moléculaire qui effectue la plupart des travaux difficiles à l'intérieur des cellules).

Dans le cas de la maladie de Huntington, une petite erreur dans le gène – telle une faute d'orthographe dans une recette – occasionne la production, par les cellules, de la protéine huntingtine, provoquant ainsi tous les problèmes et symptômes de la maladie de Huntington.

Comment les gènes sont contrôlés

Il est important que nos cellules choisissent les bonnes recettes des gènes, et suivent correctement chacune d'elles et ce, un certain nombre de fois afin de s'assurer que la bonne quantité de chaque protéine est produite.
Il est également important pour les cellules de s'adapter car différentes situations exigent des quantités différentes de chaque protéine.

La première étape dans la lecture d'un gène est la transcription qui consiste à faire une « copie de travail » de l'ADN, appelée ARN.
Le contrôle des niveaux d'activation des différents gènes est appelé la régulation transcriptionnelle.
Lorsque ce contrôle est affecté, on parle de dysrégulation transcriptionnelle.

Les facteurs de transcription et les histones

Les cellules possèdent des machines complexe pour contrôler les niveaux d'activation des gènes, leur permettant de réagir à différentes situations.
Les protéines, appelées facteurs de transcription, sont importantes.
Le moment venu, elles se lient à des endroits précis de notre ADN (comme vous pourriez mettre un signet dans un livre de recettes).
La cellule repère alors le signet et entame la lecture du gène.
Certains facteurs de transcription contrôlent de nombreux gènes connexes à la fois alors que d'autres empêchent les cellules de lire un gène particulier.

Les cellules sont protectrices, et enveloppent leur ADN de protéines appelées histones.
Avant de pouvoir lire un gène, l'ADN doit d'abord être déballé des histones.

Les problèmes de régulation génique dans la maladie de Huntington

La protéine huntingtine mutée se comporte un peu comme un assistant inutile.
Nous savons que l'un des principaux moyens par lequel la huntingtine mutée provoque des dommages est de désordonner les niveaux d'activation d'autres gènes.

La huntingtine mutée provoque, pour partie, directement des problèmes en se liant à l'ADN comme un facteur de transcription et pour partie, indirectement avec d'autres facteurs de transcription.
Le résultat final a été constaté de nombreuses fois dans la maladie de Huntington ; un chaos généralisé dans le contrôle de l'activation du gène.

Les histones déacétylases (HDAC) exposent l'ADN

Ainsi qu'il a été vu, les histones sont importantes pour contrôler quels fragments d'ADN sont protégés et quels fragments sont exposés.

Les histones jouent un rôle important dans l'empaquetage et le repliement de l'ADN et sont, elles-mêmes, contrôlées par un processus de commutation chimique.
Une étiquette, appelée « acétyle », est fixée à l'histone, ou retirée.
Lorsqu'une histone possède un acétyle lié, elle garde l'ADN protégé et lorsque l'acétyle est retiré, l'ADN est plus exposé.

Les machines protéiques qui suppriment les étiquettes acétyle sont appelées enzymes histones déacétylases (HDACs).
Parce que les histones déacétylases retirent l'acétyle des histones, leur effet global est de laisser les fragments d'ADN exposés et potentiellement vulnérables aux désordres provoqués par la protéine huntingtine mutée.

Les inhibiteurs d'HDACs protègent l'ADN

Les scientifiques, qui travaillent sur des traitements pour la maladie de Huntington, se sont demandé s'il serait possible d'éviter ou de neutraliser certains désordres de l'activation du gène provoqués par la protéine huntingtine mutée.

Les HDACs sont particulièrement intéressants, car un médicament qui est capable de réduire leur activité devrait protéger l'ADN contre certains désordres.
Ces médicaments qui permettent d'obtenir ce résultat sont appelés des inhibiteurs d'HDACs.

Les problèmes de régulation génique contribuent aux développements de certains cancers, et en fait, deux inhibiteurs d'HDAC sont déjà approuvés pour le traitement de certains cancers du sang, et plusieurs autres sont en cours d'études.

Les inhibiteurs d'HDACs chez les souris

Dans le cadre de la M.H., de nombreux chercheurs voient les inhibiteurs d'HDAC comme les plus susceptibles pour aboutir à des traitements efficaces pour les patients.

En s'appuyant sur les travaux d'autres chercheurs, menés chez la levure et les mouches à fruits, l'équipe du Pr. Gill Bates (King's College London) a publié, en 2006, une étude marquante sur un inhibiteur d'HDAC, appelé SAHA.

Les souris ayant reçu SAHA dans leur nourriture étaient, dans les tests moteurs, bien plus performantes que d'habitude.
Toutefois, elles ont perdu plus de poids que prévu ; un avertissement sur les effets secondaires toxiques si ce médicament était utilisé chez l'homme.

Les effets secondaires néfastes du médicament pourraient ne pas être une mauvaise "chose" dans certaines conditions, comme le cancer où le traitement est généralement de courte durée.
Mais dans la maladie de Huntington, ils pourraient être un sujet de préoccupation important, car finalement, nous aimerions traiter les personnes ayant le gène MH avant qu'ils ne présentent des symptômes ; et le traitement pourrait durer des années ou des décennies.

Améliorer les médicaments

Il existe de nombreuses protéines histones différentes, et de nombreuses enzymes HDAC différentes qui se comportent différemment et protègent ou exposent différents fragments d'ADN dans différentes circonstances.

Le médicament SAHA est un inhibiteur général dans toute la gamme des enzymes HDAC.
Mais, les travaux ultérieurs menés par l'équipe du Pr Bates, et d'autres, ont révélé une HDAC en particulier ; HDAC-4, particulièrement intéressante.
Désactiver génétiquement l'HDAC-4 produisait les bénéfices du traitement SAHA, sans la perte de poids.

Un important effort est actuellement en cours aux fins de développer et de tester des médicaments qui inhiberont HDAC-4 en toute sécurité et sans interférer avec d'autres enzymes HDAC.
On espère que cela mènera à des traitements ralentissant la progression de la maladie de Huntington tout en minimisant le risque d'effets nocifs.

Alors quoi de neuf concernant les HDACs ?

L'attention des rédacteurs de HDBuzz sur les HDAC et les inhibiteurs d'HDAC a été attirée par un article récent publié par le Dr Clemens Scherzer (Harvard Medical School, Massachusetts) dans la revue PNAS.

Le groupe de Scherzer a commencé à rechercher des biomarqueurs de la maladie de Huntington.
Un biomarqueur est un test qui peut être utilisé pour mesurer ou prédire la progression d'une maladie.
Nous avons besoin de bons biomarqueurs afin de nous permettre de tester des médicaments plus rapidement.

Le Dr Scherzer a utilisé une technologie astucieuse, appelée le profilage de l'expression, pour regarder toutes les différentes molécules d'ARN messager (copie éphémère du message génétique) dans le sang des patients MH.
La quantité de chaque ARN est une mesure de la façon dont un gène particulier est activé.
Un des types d'ARN le plus courant correspondait au gène appelée H2AFY qui est la recette pour une protéine histone appelée macroH2A1.

Cela fut une grande surprise car si les cellules des patients MH produisent un trop grand nombre d'histones, cela pourrait vraiment dérégler le contrôle de l'activation du gène.

L'équipe de Scherzer a vérifié les résultats de plusieurs manières différentes, dans le sang et le cerveau de l'homme et de plusieurs souris, et à chaque fois qu'ils ont regardé, ils ont constaté la présence d'un plus grand nombre de gène ou de protéines histones que prévu.

Lorsque les souris MH ont reçu le médicament inhibiteur d'HDAC phénylbutyrate, les niveaux de la protéine histone ont chuté.
Et lorsqu'ils sont mesurés dans des échantillons de sang issus d'un essai clinique du phénylbutyrate chez les patients MH qui a été réalisé il y a plusieurs années, les niveaux du messager H2AFY étaient plus faibles lorsque les patients avaient pris le médicament.

Alors, H2AFY est-il un biomarqueur ?

Certaines nouvelles sources ont rapporté que le messager de la molécule H2AFY est un biomarqueur pour la maladie de Huntington ; un test sanguin qui nous permettrait de lancer des essais cliniques.

Malheureusement, ce n'est pas aussi simple que cela, comme l'équipe de Scherzer le souligne elle-même dans son article.
Trouver des biomarqueurs est presque aussi difficile que de trouver des traitements, et chaque biomarqueur pontentiel doit être testé de nombreuses façons différentes.
Le test le plus important pour un biomarqueur est de savoir s'il peut prévoir qu'un médicament agira.
Ainsi, nous devons concevoir avec soins des études aux fins de développer et de tester en même temps les médicaments et les biomarqueurs

Et pour qu'un test puisse être un biomarqueur utile, nous avons besoin de comprendre avec exactitude ce qu'il signifie.
Pour le moment, nous avons très peu d'idées sur le pourquoi d'un plus grand nombre de messagers génétiques H2AFY que prévu, et d'un plus grand nombre de protéines histones pour lesquelles le gène est une recette.
Nous comprenons encore moins comment les changements sont liés avec ce que nous savons déjà à propos de la manière dont la M.H. provoque des dommages.

En avant !

C'est le genre de choses que les scientifiques aiment se mettre sous la dent – le chaos dans l'activation d'un gène – une voie importante dans laquelle la mutation de la maladie de Huntington provoque des dommages.

Les histones protégeant l'ADN, les enzymes HDAC l'exposant et les inhibiteurs d'HDAC l'occultant à nouveau.
Le défi de développer des inhibiteurs d'HDAC-4 qui sont sûrs.
Et maintenant, un nouveau mystère – le message génique d'H2AFY, lié à la fois aux histones et aux inhibiteurs d'HDAC, qui pourrait nous aider à trouver des biomarqueurs utiles.

Avec de nombreuses équipes de recherche dans le monde abordant la question sous tous les angles, il est certain que nous entendrons prochainement parler de l'inhibition d'HDAC.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Ed Wild du 14 octobre 2011