Recherche fondamentale : la protéine huntingtine influe sur les cils primaires
(France)

Une meilleure compréhension du rôle normal de la protéine huntingtine faciliterait le développement de traitements.
De nouveaux et surprenants résultats, issus de travaux menés par des chercheurs français, suggèrent que la huntingtine influe sur de minuscules cheveux, semblables à des structures appelées "cils".
Maintenant, nous avons besoin de savoir ce que cela signifie pour les patients.

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Toutes nos cellules possèdent à leur surface des sortes d'antennes, appelées cils primaires.
Nous ne comprenons pas tout à fait la fonction de ces cils ; peut-être peuvent-ils aider à passer l'information de l'extérieur de la cellule à l'intérieur de celle-ci.
Cependant, au cours des cinq dernières années, les chercheurs ont découvert que les défauts de structure ou de fonction de ces cils étaient à l'origine de nombreuses maladies, classées maintenant sous le terme de ciliopathies

Frédéric Saudou, directeur de recherche INSERM à l'institut Curie à Paris, s'intéresse depuis longtemps à la fonction normale de la protéine huntingtine.
Tout en regardant où la protéine huntingtine échouait dans les cellules, son groupe de travail a remarqué qu'elle était souvent trouvée au même endroit que les cils primaires.
A la lumière de l'intérêt récent pour les cils dans la maladie, les chercheurs ont jugé que cela valait la peine d'exploiter cette voie avec d'autres études.

Le manque de huntingtine occasionne des problèmes avec les cils

L'équipe de Frédéric Saudou a utilisé une technique appelée l'interférence ANR (ARNi) pour réduire les niveaux de huntingtine dans les cellules des souris.
L'ARNi est une forme de silençage génique permettant aux chercheurs d'inactiver les gènes individuels.

Les chercheurs ont pensé que si la découverte de la huntingtine dans les cils était juste une coïncidence, les cils pourraient ne pas être concernés si la huntingtine était enlevée.
Au lieu de cela, ils ont constaté que lorsqu'ils réduisaient les niveaux de huntingtine, le nombre de cellules avec des cils chutaient de façon spectaculaire.

C'est une excellente preuve selon laquelle la huntingtine aide les cils à se former dans le cadre de son rôle normal dans les cellules.

Mais que se passe-t-il dans la vie des souris lorsque les niveaux de huntingtine sont réduits ?
Afin d'étudier cela, l'équipe de Frédéric Saudou a conçu une souris qui ne produit pas de huntingtine dans un seul type de cellule – les cellules épendymaires.

Nos cerveaux contiennent des espaces remplis de liquide, appelés ventricules, qui sont bordés de feuilles de cellules épendymaires, lesquelles sécrètent le liquide céphalo-rachidien qui circule dans les quatre ventricules cérébraux, à l'intérieur du cerveau, transportant les messages et les nutriments.

Les cellules épendymaires présentent un intérêt particulier ici car elles utilisent des cils situés à leur surface pour aider le liquide céphalo-rachidien à circuler.

Lorsque l'équipe de Frédéric Saudou a étudié les souris dont les cellules épendymaires n'avaient pas de huntingtine, ils ont trouvé des problèmes sérieux dans le cerveau.
Ainsi, en l'absence de huntingtine, les cils des cellules épendymaires ne se sont pas correctement formés, et plus encore, les souris ont développé un sérieux problème dans le cerveau, appelé l'hydrocéphalie ( augmentation de la quantité de liquide céphalo-rachidienl).

De toute évidence, la présence de huntingtine qui aide les cils à faire leur travail est important pour le développement du cerveau.

La mutation de la protéine huntingtine provoque également des problèmes aux cils

C'est intéressant mais les patients MH n'ont pas un manque de huntingtine – ils ont la huntingtine mutée.
Alors, que se passe-t-il avec les cils lorsque la huntingtine est mutée ?

Afin d'étudier cette question, Frédéric Saudou s'est penché sur les cellules et les souris génétiquement modifiées pour avoir le gène MH muté.
Dans les cellules de ces souris, les cils étaient plus longs que la normale, et il y en avait plus.
C'est le contraire de ce qui s'est passé lorsque les niveaux de huntingtine ont été réduits.

Retour aux patients

Lorsque les choses deviennent bizarres en biologie, c'est toujours une bonne idée de revenir aux patients et de voir si les résultats inattendus sont pertinents.
Ainsi, l'équipe de Frédéric Saudou s'est penchée sur des échantillons de cerveaux donnés par les familles MH.
Lorsque les chercheurs ont regardé les cils des cellules épendymaires dans les cerveaux des patients MH, ils ont découvert qu'ils étaient plus longs, exactement comme constaté dans les cellules de la souris ayant le gène MH muté.

Si le travail des cellules épendymaires est de maintenir la circulation du liquide dans le cerveau, que se passe-t-il lorsque les cils de ces cellules sont plus longs qu'ils ne sont censés l'être ?
Pour tenter de répondre à cette question, l'équipe de Frédéric Saudou s'est tourné vers le modèle murin, a ajouté des petites particules visibles dans le liquide céphalo-rachidien et les a regardées se déplacer.
Les flux du liquide autour des cerveaux des souris MH ont été fortement perturbés et plus lents que la normale.

Intéressant ou important ?

Tout ce que nous pouvons apprendre au sujet de la maladie de Huntington contribue à nous rapprocher du jour où nous pourrons la traiter.
Bien que ces travaux soient extrêmement bien faits, il pourrait ne pas être évident d'en comprendre la pertinence pour les familles MH.

Nous pouvons relier différentes maladies – par exemple, en reliant la maladie de Huntington avec d'autres maladies dans lesquelles il existe des problèmes avec les cils – nous pouvons combiner les ressources avec d'autres domaines.
De nombreux outils et médicaments ont été développés dans ces autres domaines, lesquels pourraient aider les personnes étudiant la M.H. et celles vivant avec cette maladie.

Des idées fondamentalement nouvelles sur la façon dont la protéine œuvre ne surviennent pas très souvent et elles méritent d'être "célébrées" lorsqu'elles se présentent.

Traduction libre (Michelle D.)

Source : - Article du Dr Jeff Caroll du 11 octobre 2011