INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE L'activité extrasynaptique et la mémantine chez les souris MH (Canada)   Les scientifiques du Centre de recherche sur le cerveau et du Centre de médecine moléculaire et de thérapeutique de l'université de la Colombie-Britannique (situés tous deux à Vancouver au Canada) ont découvert une clé du mécanisme cellulaire altérant, dans la maladie de Huntington, les fonctions des cellules du cerveau, et ont identifié un possible traitement pour la maladie. Le Dr Michael R. Hayden Titulaire d'une chaire de recherche du Canada en génétique humaine et en médecine moléculaire et, surtout connu pour ses recherches innovatrices dans le domaine de la maladie de Huntington. Ses travaux ont conduit à la mise au point d'un test de dépistage génétique de la M.H. et son équipe a été la toute première à effectuer le dépistage prénatal de cette maladie pendant les trois premiers mois de la grossesse. Avec son équipe, il avait également publié une mise à jour en 2006 sur les nombres CAG. et ses collègues ont présenté des résultats complémentaires à leur étude sur l'activité extrasynaptique et son rôle dans la maladie de Huntington, résultats publiés dans l'édition du 28 janvier 2010 de la revue Neuron. Lors d'une précédente étude, les chercheurs ont constaté que l'activité synaptique normale impliquant des récepteurs NMDA Récepteurs situés à la surface de certains neurones de la moelle épinière et du cerveau, et  pouvant fixer les acides aminés excitateurs, tel le glutamate (principal neuromédiateur excitateur du système nerveux chez les vertébrés). En raison de leur action sur la survie des cellules, ils jouent un rôle clé dans les processus d'apprentissage et de mémorisation. est neuroprotectrice alors que l'activité extrasynaptique augmente l'effet toxique de la protéine huntingtine ( article du 8 décembre 2009). La nouvelle étude apporte la preuve de l'existence de nombreux récepteurs NMDA extrasynaptiques dans les striatums des souris YAC128 (modèle murin de la M.H.). « De précédents travaux dans des cultures cellulaires ont montré que les récepteurs NMDA situés à l'intérieur des synapses peuvent avoir des effets bénéfiques sur les cellules du cerveau alors que les récepteurs NMDA situés à l'extérieur des synapses, appelés récepteurs NMDA extrasynaptiques, ont un effet nuisible » a déclaré le Dr. Lynn Raymond, principal investigateur de l'étude. « Notre étude montre une augmentation dans le nombre de récepteurs NMDA extrasynaptiques, modifiant, chez les modèles animaux aux premiers stades de la maladie de Huntington,  la balance entre ces mécanismes cellulaires opposés ». La précédente étude a constaté que la mémantine (médicament utilisé dans la maladie d'Alzheimer), qui bloque préférentiellement, aidait les souris YAC128 à un stade avancé de la maladie. Les souris MH ont, dès l'âge de deux mois, reçu de faibles doses de mémantine avec pour résultat une performance motrice et un volume de striatum améliorés à douze mois. La présente étude a montré que les précédents défauts ont ainsi été comblés. A quatre mois, les souris YAC128 ont présenté une diminution de l'activité du CREB dans le striatum et une altération de la capacité à acquérir une dextérité motrice. La mémantine a empêché ces déficits. « La mémantine à faibles doses agit en bloquant préférentiellement l'activité des récepteurs NMDA situés à l'extérieur des synapses » a déclaré le Dr. Michael Hayden, co-auteur de cette étude. « Il a été précédemment montré qu'elle inversait les déficits et les dommages causés chez les modèles animaux de la maladie de Huntington à un stade avancé de la maladie mais nous avons constaté qu'elle pourrait améliorer l'apprentissage, la signalisation et la survie cellulaire  même à des stades précoces de la maladie . Un petit essai clinique de la mémantine sur les humains dans le cadre de la maladie de Huntington a également montré récemment des effets positifs. Des essais cliniques internationaux, plus grands, sont en cours de planification ». « La mémantine semble avoir des effets bénéfiques à des doses spécifiques » ajoute le Dr. Raymond. « Avant de pouvoir la prescrire pour traiter la maladie de Huntington, nous avons besoin de savoir comment déterminer la dose appropriée et savoir si elle interfère avec d'autres fonctions cellulaires essentielles du cerveau ». Dans la première étude, les résultats ont fait le lien entre la pathologie extrasynaptique et d'autres pathologies connues de la maladie, y compris l'altération de la protection normale de la cascade CREB-PGC1-alpha aboutissant à une dysrégulation de la transcription des gènes et à une augmentation de la protéine rhes, une protéine se liant à la protéine huntingtine et occasionnant la toxicité. La nouvelle étude présente également un lien à la caspace 6. En 2006, le Dr. Hayden et ses collègues ont rapporté que les souris MH résistantes à la Caspase six ne développent pas la maladie de Huntington ( article de juin 2006). Dans cette étude, ils ont mené une étude électro-physiologique des souris MH résistantes à la Caspase six pour voir si elles avaient une augmentation de l'activité synaptique. Elles ne l'avaient pas et dans la mesure où elles sont identiques aux souris YAC128, à l'exception d'une mutation les rendant résistantes à la Caspase six, cela suggère que le clivage de la protéine huntingtine par la Caspase six est nécessaire pour que l'augmentation de l'activité extrasynaptique se produise. C'est un travail de référence, relier la neurotransmission entre les cellules à des pathologies multiples à l'intérieur de la cellule. Cela clarifie également la théorie de l'excitotoxicité de la maladie de Huntington, théorie pour laquelle il y avait de nombreuses données pour la soutenir mais qui n'a pas abouti à un traitement. Selon cette théorie, la stimulation excessive des récepteurs NMDA avec le neurotransmetteur glutamate aboutit à une surcharge de calcium endommageant les cellules et provoquant finalement la mort cellulaire et qu'il s'agit là d'un processus pathologique majeur dans la maladie de Huntington. Différents bloquants de glutamate ont été mis en essais cliniques mais aucun ne s'est révélé être efficace. Le glutamate est un neurotransmetteur important, nécessaire pour la plasticité synaptique (fondement de l'apprentissage et de la mémoire), la transcription des gènes et la survie cellulaire, donc une activité ordinaire doit être maintenue. L'étude précise que c'est l'activité synaptique des récepteurs NMDA à l'extérieur des synapses, où les cellules communiquent normalement entre elles, qui est un problème. L'activité extrasynaptique est une bonne cible pour un traitement et la mémantine semble être un bon "médicament candidat" aux termes de travaux précliniques et de premiers essais cliniques chez les patients Huntington. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : Article de Marsha L. Miller, Ph.D. du 31 janvier 2010 (HDSA)