INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE De faibles changement chimiques dans la protéine jouent un rôle important dans la maladie de de Huntington (U.S.A.)   Dans la maladie de Huntington, une protéine mutée, présente dans le corps, devient toxique pour les cellules du cerveau. De récentes études ont démontré qu'une petite région adjacente au segment muté joue un rôle important dans la toxicité. Deux nouvelles études soutenues par l'Institut National de la Santé montrent que de très faibles changements dans cette région peuvent éliminer, chez les souris, les signes de la maladie de Huntington. Les chercheurs ne comprennent pas tout à fait pourquoi la protéine, appelée huntingtine mutante, est toxique, mais ils ont un indice : elle s'accumule en amas ordonnées de fibrilles, peut-être en encrassant le fonctionnement interne des cellules. « Ces études ont apporté un éclairage sur la structure et la biochimie de la protéine huntingtine mutante et sur les facteurs potentiellement modifiables qui influent sur sa toxicité  » a déclaré Margaret Sutherland, Ph.D., directeur de programme à l'Institut National des désordres et mouvements neurologiques de l'Institut National de la Santé. « Elles révèlent des zones de la protéine huntingtine, et plus largement des voies de la maladie, qui pourraient servir de cibles thérapeutiques  ». La première étude, publiée en ligne le 21 décembre 2009 dans le "Journal of Cell Biology", a été menée par Leslie Thompson, Ph.D., et Joan Steffan, Ph.D., de l'Université de Californie à Irvine (UCI). La seconde, publiée en ligne le 24 décembre 2009 dans la revue Neuron, a été menée par X. William Yang, M.D., Ph.D., de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) en collaboration avec Ron Wetzel, Ph.D. de l'Ecole de Médecine de l'Université de Pittsburgh (aux USA). Les personnes atteintes de la maladie de Huntington sont porteuses de mutations affectant la protéine huntingtine. La protéine huntingtine normale contient environ 3 150 acides aminés (blocs de construction de toutes les protéines), parmi lesquels l'acide aminé glutamine. Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, la protéine mutée contient une expansion anormale d'un seul acide aminé, la glutamine. Ces dernières années, toutefois, les chercheurs avaient commencé à examiner les effets d'autres acides aminés, proches de ceux contenus dans cette protéine importante, et en particulier les modifications biochimiques de ces acides aminés. * Etude publiée le 21 décembre 2009 : Dans leur étude, les Drs. Steffan et Thompson (UCI) ont étudié comment un processus, appelé phosphorylation, affecte la huntingtine. La phosphorylation est la fixation de "tags" chimiques, connus sous le nom de phosphates, sur des acides aminés dans une protéine. Ce processus se produit naturellement et est un moyen de marquer les protéines destinées à la destruction via des systèmes de gestion des déchets cellulaires. Les chercheurs l'assimilent à l'action de mettre un signe sur un tas d'ordure, indiquant ainsi aux éboueurs de l'emporter. Les Dr. Thompson, Dr. Steffan et leurs collègues ont étudié les 17 acides aminés qui précèdent la région polyglutamine (l'expansion de triplet CAG donne un enchaînement de glutamine appelé polyglutamine) de la protéine huntingtine. Cette zone est appelée le domaine N-Terminal 17 ou domaine NT17. Les recherches cumulées du Dr. Steffan et d'autres chercheurs ont montré qu'il s'agissait d 'une zone très importante dans le processus de la maladie de Huntington car elle est impliquée dans la localisation subcellulaire, la stabilité, la toxicité cellulaire et l'accélération de l'agrégation. Leur étude montre que la phosphorylation de seulement deux acides aminés, situés à une extrémité de la huntingtine, cible la protéine aux fins de destruction et protège contre les effets toxiques de la protéine mutée. « La destruction de la protéine mutée est probablement réglementée à plusieurs niveaux, mais nos données établissent que ces deux acides aminés sont essentiels » a déclaré le Dr. Steffan. La phosphorylation accrue de ces deux acides aminés pourrait-elle réduire l'accumulation de la huntingtine et améliorer les symptômes de la maladie ? * Etude publiée le 24 décembre 2009 : En parallèle avec l'Université de Californie à Irvine, le Dr. Yang et son équipe, de l'Université de Californie à Los Angeles, se sont posés cette question en utilisant un modèle animal de la maladie de Huntington. Auparavant, le Dr. Yang a créé des souris portant le gène de la huntingtine mutante. Ces souris développent des symptômes, évoquant ceux de la maladie de Huntington chez l'humain, comprenant une mauvaise coordination, des changements mentaux tels qu'une anxiété accrue, la perte du tissu cérébral et l'accumulation d'amas de huntingtine dans les cellules du cerveau. Grâce à la manipulation génétique, le Dr. Yang a modifié les deux mêmes acides aminés essentiels (ceux évoqués dans la précédente étude) situés à l'extrémité de la protéine huntingtine mutante aux fins soit d'imiter la phosphorylation (phosphomimetic), soit d'y résister (phosphoresistant). Les souris avec la version "phosphoresistant" de la protéine ont développé les symptômes de la maladie de Huntington, mais les souris avec la version "phosphomimetic" (ayant la mutation imitant la phosphorylation) sont restées sans symptômes et amas de huntingtine, pendant un an. Les agrégats sont une des caractéristiques de la maladie et donc, leur absence pourrait être un bon signe. Pendant ce temps, les expériences dans des tubes à essais par le groupe du Dr. Wetzel à Pittsburgh ont montré que la modification "phosphomimetic" d'un fragment huntingtine a diminué sa tendance à former des amas. Ensemble, les données de la souris et celles des expériences dans les tubes à essais permettent de penser que la phosphorylation agit comme un interrupteur moléculaire pour modifier l'agrégation de la protéine mutante, ont déclaré les chercheurs. Le Dr. Yang et ses collègues ont conclu que la poursuite des analyses moléculaires des différences entre la protéine MH chez les souris avec la mutation imitant la phosphorylation et d'autres formes de la protéine mutée peut suggérer une façon de concevoir un test de criblage à haut débit pour identifier des traitements potentiels. L'absence presque complète de tout signe de la maladie chez les souris "phosphomimetic" pourrait mener vers de nouvelles stratégies aux fins de traiter un jour la maladie. Le Dr. Yang a déclaré : « les médicaments qui améliorent ou imitent les effets de la phosphorylation pourraient contribuer à détoxifier la protéine huntingtine mutante » (faire perdre à la protéine sa toxicité). Si de tels médicaments pouvaient être développés, les Drs. Steffan et Thompson élaborent une théorie : ils seraient probablement plus efficaces à des stades précoces de la maladie qu'à des stades avancés. Le Dr. Yang a déclaré qu'il envisageait d'examiner des souris plus âgées munies de la version "phosphomimetic" de la huntingtine mutante pour déterminer combien de temps elles sont protégées contre la maladie. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : Article de Marsha L. Miller, Ph.D. du 1er janvier 2010 (site HDSA) N.B. : Sur le site de HDSA, il est précisé que les deux études mentionnées dans cet article ont reçu un soutien financier important de l'association américaine HDSA.