INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE Activité synaptique, activité extrasynaptique et la mémantine (Canada)   Le Dr. Michael R. Hayden a fait équipe avec le Dr. Stuart Lipton, développeur de la mémantine, stabilisateur de glutamate, pour tester ses effets dans les cellules et les modèles murins de la maladie de Huntington. La mémantine est utilisée pour traiter la maladie d'Alzheimer. En travaillant avec un modèle cellulaire de la maladie, les chercheurs et leurs équipes ont examiné l'activité électrique associée aux récepteurs NMDA Récepteurs situés à la surface de certains neurones de la moelle épinière et du cerveau, et  pouvant fixer les acides aminés excitateurs, tel le glutamate (principal neuromédiateur excitateur du système nerveux chez les vertébrés). En raison de leur action sur la survie des cellules, ils jouent un rôle clé dans les processus d'apprentissage et de mémorisation.. Ils ont constaté qu'une activité synaptique normale (où les neurones communiquent entre eux via des pulsions électriques) protège le cerveau du mauvais repliement de la protéine huntingtine mais une activité extrasynaptique excessive augmente les effets toxiques de cette protéine. C'est la première fois que des chercheurs ont fait le lien entre l'activité électrique des synapses et le repliement de la protéine. Ils ont alors testé une faible dose et une dose élevée de mémantine chez le modèle murin de la M.H. Les faibles doses réduisent l'activité extrasynaptique mais ne réduisent pas l'activité synaptique normale, et ont traité la maladie. Les doses élevées augmentent en fait la pathologie car elles bloquent la protection, aussi bien l'activité synaptique normale que l'activité extrasynaptique. D'où vient cette activité extrasynaptique, tant dans les cultures cellulaires utilisées dans l'étude que dans le cerveau ? Il y a un réservoir de glutamate à l'intérieur de la cellule, lequel est utilisé dans le métabolisme. Les chercheurs pensent que les neurones infectés avec la protéine MH pourraient libérer le glutamate. En outre, le glutamate libéré par les astrocytes est connu pour produire une activité extrasynaptique dans la maladie de Huntington. Ces découvertes pourraient expliquer pourquoi les essais cliniques avec des bloquants de glutamate ont échoué. Alors que le blocage de l'activité extrasynaptique est neuroprotecteur, celui de l'activité synaptique normale est toxique et ainsi, aucun bénéfice n'a été obtenu. Les mécanismes constatés pour produire l'effet neuroprotecteur et l'effet toxique font le lien entre la nouvelle recherche et de précédentes études. Les recherches précédentes (2000, 2001 et 2006) apportent des réponses à des questions clés sur la manière dont la protéine huntingtine produit ses dommages. Une partie de l'article n'a pas été traduite en raison de la complexité des termes techniques utilisés. Les Drs Hayden et Lipton ont également trouvé un lien avec une autre pathologie connue de la maladie de Huntington. Ils ont montré que l'activité extrasynaptique augmente la quantité de rhes, une protéine se trouvant principalement dans le striatum, alors que de faibles doses de mémantine la réduise. Ceci est important car une récente étude, menée par le Dr. Solomon Snyder et ses collègues de l'université de Johns Hopkins, a montré que la protéine rhes se lie à la protéine huntingtine et provoque des dommages ( Article du 9 juin 2009). Le mécanisme par lequel cela se produit est la sumoylation à laquelle sont associées les protéines SUMO. La protéine SUMO est attachée ou détachée à une autre protéine dans le cadre d'un processus post-traductionnel modifiant la fonction de la protéine. La sumoylation est connue pour contribuer à la pathologie de la maladie de Huntington. En 2004, le Dr. Joan Steffan et ses collègues ont constaté que la sumoylation diminue l'agrégation de la protéine huntingtine (la protéine huntingtine soluble est plus toxique que les agrégats), lui cache le signal de rester dans le cytoplasme et favorise la dysrégulation de la transcription des gènes dans le noyau de la cellule. « Les maladies neurodégénératives chroniques comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington sont toutes liées à un mauvais repliement d'une protéine » a déclaré le Dr Lipton. « Nous montrons ici, pour la première fois, que l'activité électrique contrôle le repliement des protéines et si vous avez un médicament pouvant l'ajuster à des niveaux corrects, vous pouvez protéger contre le mauvais repliement. Ceci vérifie également qu'une activité électrique appropriée est protectrice, soutenant la théorie "utilisez ou perdez" l'activité du cerveau au niveau moléculaire. Par exemple, cette constatation pourrait expliquer pourquoi les épidémiologistes ont trouvé que "l'utilisation" de votre cerveau par des mots croisés, puzzles ou autres jeux peuvent éviter le déclin cognitif dans des maladies comme celle d'Alzheimer ». « Depuis longtemps, on sait que l'excitotoxicité est le premier marqueur de la maladie de Huntington » a déclaré le Dr. Hayden. « Toutefois, nous avons maintenant disséqué le mécanisme par lequel cela se produit, en mettant particulièrement l'accent sur les récepteurs NMDA situés à l'extérieur des synapses. Cela crée de nouvelles opportunités thérapeutiques pour moduler ces récepteurs avec de potentiels effets protecteurs sur les cellules nerveuses ». Une telle recherche est très importante car elle souligne différents mécanismes pathologiques connus pour se produire dans la maladie de Huntington et identifie une cible thérapeutique importante pour laquelle il y a déjà un traitement approuvé par la FDA. Des essais cliniques internationaux sur la mémantine sont en cours de planification. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : Article de Marsha L. Miller, Ph.D. du 8 décembre 2009 (HDSA)