INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE Acétylation de la protéine MH : une nouvelle cible thérapeutique (U.S.A.)   Les chercheurs de l'institut des maladies neurodégénératives de l'hôpital général du Massachusetts ont élaboré une nouvelle stratégie pour le traitement de la maladie de Huntington en montrant que l'amélioration de l'acétylation de la protéine MH pourrait lui permettre d'étiqueter celle-ci aux fins d'élimination par le biais de l'autophagie. L'acétylation provoque l'attachement d'un groupe acétyle à une protéine pour modifier ses activités. La protéine huntingtine est normalement trouvée dans le cytosome du neurone. La version MH de la protéine entre dans le noyau et s'y accumule, entraînant des problèmes tels que l'altération de la transcription d'autres gènes. Si un médicament sûr et efficace pouvait être développé afin d'améliorer l'élimination de la protéine MH dans le noyau, il serait probablement l'un des principaux traitements de la maladie. La protéine huntingtine normale est éliminée par l'intermédiaire du système ubiquitine-protéasome dans lequel les protéines, qui ne sont pas nécessaires ou qui sont mal repliées, sont marquées en vue de leur destruction par une petite protéine appelée ubiquitine. Les protéines indésirables sont alors transférées dans le protéasome, vaste complexe de protéines, qui les transforme en acide aminé pouvant alors être recyclé. Dans la maladie de Huntington le système ubiquitine-protéasome est affaibli et ne parvient pas à gérer la protéine MH. Il existe un système alternatif d'élimination des protéines appelé autophagie, traduit littéralement comme « auto-alimentation ».( autre article évoquant l'autophagie - 2/04/2008) Dans cette très ancienne version de processus de nettoyage cellulaire (elle a été trouvée dans les organismes des levures et des mammifères), les parties endommagées de la cellule, les agents pathogènes, et en général les protéines sont encerclés et consommés. Toutefois, l'autophagie est seulement disponible dans le cytosome. L'améliorer pourrait être un traitement partiel car cela pourrait au moins enlever la protéine MH du cytosome, où elle entraîne une certaine toxicité, mais cela ne résoudrait pas le problème de l'accumulation de la protéine dans le noyau, laquelle est un problème plus important. En outre, autre difficulté : améliorer l'autophagie en général pourrait très probablement avoir des effets négatifs, par le biais de ses actions, sur d'autres protéines nécessaires pour faire le travail de la cellule. En travaillant à la fois avec un modèle cellulaire et un modèle C. elegans de maladie de Huntington (ver), le Dr. Dimitri Krainc et ses collègues ont trouvé que la protéine MH est acetylée par la lysine en position 444 alors que la protéine huntingtine normale ne l'est pas. Fait intéressant, cette partie de la protéine est trouvée sur des fragments toxiques générés par la caspace 6. Inhiber l'acétylation a conduit à encore plus d'accumulation nucléaire et à faire empirer l'évolution de la maladie chez le modèle de souris MH, suggérant qu'il s'agit là d'un mécanisme de défense cellulaire. Ils ont ensuite examiné si l'amélioration de l'acétylation pourrait améliorer l'élimination de la protéine. Ils ont constaté que la sur-régulation de la CREB binding protein (CBP) améliorait l'acétylation et inversait les effets toxiques de la protéine MH dans le modèle cellulaire et le modèle C. elegans de maladie de Huntington. Ils ont également constaté que la protéine MH acétylée quittait le noyau de la cellule, retournait au cytosome et était détruite par autophagie. Ils ont, par ailleurs, identifié la protéine P62 (laquelle est connue se localiser avec les agrégats de protéines MH) comme ayant un rôle dans le processus. En réduisant son expression à 40%, l'élimination de la protéine a été diminuée de manière significative. « Un des grands défis de la recherche sur les maladies neurodégénératives, comme les maladies de Huntington, d'Alzheimer et de Parkinson, lesquelles impliquent, toutes, une accumulation de protéines à l'intérieur du cerveau, est de savoir comment activer un processus de dégradation qui supprimerait seulement les protéines à l'origine de la maladie, et laisserait intactes les protéines normales » explique Krainc. « Parmi plusieurs médicaments candidats actuellement en développement, certains augmentent l'acétylation mais nous avons besoin d'identifier d'autres versions plus spécifiques de ces médicaments qui ne ciblent que la protéine mutée et n'affectent pas les autres voies cellulaires. Outre la huntingtine, nous examinons si l'acétylation d'autres protéines associées à la maladie affecte leur dégradation et nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires détaillés responsables de la reconnaissance des protéines acétylées par les processus de dégradation autophagiques  » ajoute-t-il. La découverte ou le développement de médicaments seront nécessaires pour que cette nouvelle stratégie puisse se réaliser. Les scientifiques de Norvatis ont participé aux recherches, suggérant que la compagnie pourrait être intéressée de travailler avec le MGH-MIND sur ce projet. En 2008, Norvatis a parlé de ses efforts pour trouver des traitements pour la maladie de Huntington. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : Article de Marsha L. Miller, Ph.D., du 20 avril 2009 (HDSA)