INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE Compte-rendu de la réunion de la Fondation des Maladies Héréditaires (U.S.A.) Par Marsha L Miller, Ph. D. 28 août et 5 septembre 2008   Une fois de plus, l'H.D.F. (Hereditary Disease Foundation) a organisé une exceptionnelle réunion avec trois jours complets de conférenciers présentant les résultats des dernières recherches et 207 affiches avec les résultats de recherche des participants pour avoir une vue d'ensemble et en discuter. […] Le Docteur Steven Hersch a parlé des traitements pour la M.H. Soigner des familles MH est au cœur d'une sérieuse entreprise. Il est important de reconnaître que les désordres du mouvement sont seulement une petite partie de la maladie et que le déclin cognitif, les troubles émotionnels et les problèmes de nutrition doivent être pris en considération. Il a dit que la communauté MH a besoin de meilleurs traitements symptomatiques et plus nombreux, d'approches basées sur la preuve de l'optimisation des soins et des thérapies modifiant la maladie. Le Docteur Hersch a évoqué les essais cliniques et observationnels, passés et présents. Les essais observationnels, toujours en cours, sont Pharos, Predict, Respond, le Venezuela Project, Cohort, Track-HD et le HD Biomarker Collaboration. Il y a des essais cliniques achevés et en cours visant à vérifier si un médicament ou un supplément MH améliore les symptômes. - Un essai de phase III achevé est TREND-HD ayant testé l'ethyl-EPA sur les symptômes moteurs ; ceux-ci n'ont pas été améliorés. - Un autre a été l'essai sur la tétrabénazine ayant abouti à l'approbation du médicament pour traiter la chorée. - Il y a des essais en cours pour le citalopram et l'atomoxetine ; on espère que tous deux amélioreront la fonction exécutive. - Actuellement, un recrutement concerne HART, un essai sur l'ACR16, stabilisateur de dopamine. Il a parlé de trois essais achevés de médicaments censés être neuroprotecteurs. - PHEND-HD a testé le phénylbutyrate, un médicament conçu pour influer sur le dérèglement de la transcription du gène se produisant dans la M.H. Le médicament n'est actuellement pas inclus dans le programme de recherche dans la mesure où une recherche supplémentaire, coûteuse, sur les animaux est nécessaire avant qu'une étude de phase III puisse être approuvée. - DIMOND a été un essai de phase II de Dimebon, un médicament semblant agir pour renforcer les mitochondries. DIMOND est un essai symptomatique mais le médicament pourrait également être neuroprotecteur et de futurs essais pourraient avoir lieu pour montrer s'il peut modifier la maladie elle-même. Des essais symptomatiques de phase III ont commencé à être planifiés. - DOMINO a été un essai futile pour la minocycline, un antibiotique qui semblerait inhiber l'apoptose. Ce type d'essai est quelque part entre un essai de phase II et un essai de phase III et a été conçu pour permettre aux chercheurs de savoir si cela valait la peine de diriger un essai final de phase III. Les résultats de l'essai DOMINO sont actuellement en cours d'analyse. Deux essais de phase III sur des suppléments sont actuellement en cours de recrutement : - CREST-HD pour la créatine qui aura 650 participants - 2CARE pour le coenzyme Q10 (coQ10) qui en aura 608. Une partie des propos du Docteur HERSCH, particulièrement instructive, a été sa liste des moyens pour accélérer la recherche. Nous avons besoin de : - plus de validations d'hypothèses in vivo. - cibles neuroprotectrices plus puissantes et notamment celles visant la protéine MH elle-même. - plans de phase II avec des lectures efficaces. Si nous avions des marqueurs biologiques, nous pourrions avoir une meilleure connaissance sur les médicaments qui pourraient continuer les essais de phase III. - accélérer les études de phase II chez les personnes MH déclarées et pré-déclarées. - plus d'études de phase III. Encore une fois, nous avons besoin de marqueurs biologiques pour obtenir plus de réponses positives ou négatives, et moins de réponses approximatives sur l'efficacité. - tester les critères potentiels de substituts dans les études disponibles de phase III. - l'approbation réglementaire pour placer la limite afin de savoir comment obtenir cela et rendre le marché plus concret. Imagerie et autres biomarqueurs : Le Docteur Diana Rosas a animé une session sur l'imagerie et d'autres biomarqueurs de la M.H. Une bonne définition du marqueur biologique est celle utilisée par NINDS, groupe de travail sur les biomarqueurs : « une caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur ou des processus biologiques normaux, des processus pathologiques (apparition ou progression) ou des réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique ». Le Docteur Rosas a expliqué que les biomarqueurs sont nécessaires car les mesures cliniques ne sont pas assez sensibles. Elles ne prennent pas en compte l'hétérogénéité observée chez les patients et ne prévoient pas de mesures appropriées pour les patients porteurs qui pourraient participer, dans le futur, à des essais de médicaments visant à empêcher ou à retarder l'apparition. Cela prend actuellement trop de temps pour savoir si un traitement potentiel est efficace. Nous avons maintenant tant de composés qui pourraient être efficaces, fondés sur des essais et sur la recherche avec des modèles, que nous ne possédons pas les ressources nécessaires pour les tester tous. Les biomarqueurs permettront à la fois la validation de cibles et de définir la priorité à donner aux composés. La neuro-imagerie et les biomarqueurs ont un énorme potentiel car ils sont objectifs, fiables et sensibles. L'éclaircissement cortical peut être visible plus de onze ans à compter du début prévisible. Il augmente à mesure que se rapproche le début, continue avec la progression de la maladie et est en corrélation avec l'évaluation clinique des capacités fonctionnelles des patients. Les études de neuro-imagerie montrent aussi que différents types de symptômes, constatés d'un patient à l'autre, sont associés avec la différence des types de perte de cellules dans les différentes parties du cerveau. La neuro-imagerie pourrait refléter l'hétérogénéité clinique observée chez les patients MH. Le Docteur Rosas a aussi présenté des données montrant que le volume des différentes parties du cerveau décline avant les symptômes et avec la progression de la maladie au fil du temps. Il s'agit notamment de l'amygdale, le caudé, l'hippocampe, le pallidum, le putamen, le thalamus, et la matière blanche du cerveau en général. Sa conclusion est que la M.H. est une maladie qui affecte l'ensemble du cerveau. La modélisation de la maladie : Une variété de modèles est utilisée pour étudier la maladie et tester des traitements potentiels. Il existe une variété de modèles de cellules : les modèles de drosophiles (mouche à fruit), modèles de souris et maintenant des modèles de macaque rhésus et modèles de mouton. Plus de travaux sont nécessaires sur ces deux derniers modèles mais des progrès ont été réalisés comme indiqués dans les présentations respectives des Dr. Anthony Chan et Dr. Richard Snell. Ainsi que l'a souligné le Dr. Hersch dans ces présentations, les traitements qui fonctionnent chez les modèles de souris ne fonctionnent pas nécessairement chez les humains. Cela a été le cas, par exemple, pour la SLA et les AVC. Nous espérons que notre modèle de souris est meilleur mais en développant une variété de modèles, nous augmentons nos chances de développer des traitements efficaces. Quel que soit le modèle ou la technique pour étudier la M.H., un certain nombre de participants ont mis l'accent sur l'importance de la compréhension de la maladie par une perspective systémique. Il est important de comprendre ce qui se passe dans une cellule en présence de la huntingtine mutée. Les nouvelles technologies, permettant d'observer un modèle cellulaire ou même une cellule vivante chez un animal au fil du temps, continuent à donner lieu à des aperçus sur la maladie. Toutefois, la maladie affecte également les échanges entre les neurones et les communications entres les différentes parties du cerveau, telles que le cortex et le striatum. Il est également important de comprendre comment sont affectées les différentes régions du cerveau et comment se réalise la connexion entre elles dans le cerveau au fil du temps et de la progression de la maladie. Les progrès dans la réduction de l'expression de la protéine MH : La protéine MH avec ses expansions de polyglutamine provoque de nombreux processus pathogènes et la M.H. est, actuellement, considérée comme une maladie de l'ensemble du cerveau. Il existe des composés dans les essais cliniques actuels qui sont examinés pour s'adresser à certains de ces processus comme le déficit énergétique et les dommages oxydatifs ; avec un peu de chance, ils retarderont l'apparition et la progression. Des combinaisons de thérapies pourraient encore être plus efficaces. La complexité de cette maladie fait, cependant, de l'expression de la protéine MH elle-même une cible thérapeutique très intéressante avec la possibilité, peut-être, d'être un remède virtuel. Le Dr. Beverly Davidson, connu pour son travail de pionner sur l'interférence ARN, a fait un exposé des progrès accomplis sur l'interférence ARN et sur les nucléotides antisens sur la base d'informations présentées lors de récents ateliers. Il a cité le modèle conditionnel de la M.H. de Ai Yamamoto à l'appui de cette approche. Dans cette importante étude réalisée en 2000, le Dr. Yamamoto a montré comment la coupure de l'expression du gène MH chez le modèle de souris conduit à une récupération substantielle. Il existe quatre voies directes pour réduire l'expression de la protéine MH : - l'interférence ARN (ARNi), - les oligonucléotides antisens, - les ribozymes, - le "transcriptionnal silencing". Les deux premières sont des domaines où la plupart des recherches ont été réalisées. L'interférence ARN se rapporte aux perturbations de la traduction du messager ARN par une courte introduction, la section double brin ARN qui correspond à la cible ARN. Selon le type du double brin ARN utilisé, la cible du messager ARN est soit dégradée, soit sa transmission est inhibée. Les oligonucléotides antisens sont des petits fils de l'ADN qui causent la dégradation du messager ARN correspondant à une séquence de l'ADN. Il y a de nombreuses preuves à l'appui de l'efficacité de ces deux approches. Une variété de modèles de souris MH, dans différents laboratoires, se sont améliorées grâce à l'ARNi avec deux types de délivrance : virale et non-virale. Les oligonucléotides antisens ont été approuvés dans les traitements des personnes atteintes du sida et ont été utiles chez les modèles de souris de maladies neurodégératives. L'importante question dans le développement de ces types de traitement est de savoir si les techniques qui réduisent au silence l'expression à la fois de la protéine MH et de la protéine normale peuvent être nocives. Il existe certaines preuves suggérant que la protéine MH normale est nécessaire dans le cerveau. Toutefois, il pourrait être sans danger et efficace de renverser les deux allèles. Alternativement, il y a eu de bons progrès dans le développement de ces voies pour cibler l'expression du gène MH pendant que le gène normal continue à s'exprimer (allèle spécifique silencieux). Une autre question est de destiner ces thérapies pour des parties appropriées du cerveau. Le traitement serait-il efficace si elles étaient destinées uniquement au striatum ? au cortex ? et si oui, quelles parties du cortex ? La prudence est nécessaire avant d'aller en avant avec les essais cliniques humains. Les progrès se poursuivent dans l'amélioration de la sécurité. Plus d'expérimentations chez l'animal sont nécessaires, y compris des études à long terme, et des essais sur des primates seront nécessaires. Le Dr. Davidson a conclut : « C'est encore les premiers jours, mais c'est un moment très prometteur ». La dégradation de la protéine et la clairance : Une autre façon d'aborder la toxicité de la protéine MH est d'améliorer la dégradation de la protéine et la clairance afin que la protéine MH mutée ne s'accumule pas et ne provoque des dommages. Des essais ont identifié des médicaments induisant l'autophagie, un processus de nettoyage cellulaire des parties endommagées de la cellule, des agents pathogènes, et des grandes protéines qui sont encerclées et consommées. Certains de ces médicaments identifiés sont déjà approuvés par la FDA pour d'autres besoins. La recherche, en cours, de Joan Steffan et de ses collègues a identifié deux sérines de la protéine qui, lorsqu'elles sont phosphorylées, améliorent sa dégradation et sa clairance. Les compagnies pharmaceutiques : […] Le Dr. Paolo Paganetti, chercheur investigateur à l'Institut de recherche biomédicale Norvatis à Bâle en Suisse, a informé les participants sur le programme de Norvatis Pharmaceutical aux fins de développer des médicaments pour la M.H. Norvatis collabore avec le Massachusetts General Institute for Neurodegenerative Disease et le MIT dans un impressionnant engagement à développer des médicaments pour la maladie. Norvatis a mis au point un test de criblage à haut débit pour des composés sauvant le dérèglement de la transcription du gène et pour des composés améliorant la dégradation de la protéine et la clairance. Le dérèglement de la transcription du gène MH est une pathologie importante dans la M.H. Certains gènes sont sous-régulés, d'autres sont sur-régulés ; certains de ces changements apparaissent en premier et d'autres plus tard dans la maladie. Il se peut que la protéine MH exerce des effets directs mais aussi que certaines modifications dans la transcription du gène sont le résultat de la neurodégénérescence elle-même. Nous avons trouvé cinq cents composés avec des effets positifs et ils sont maintenant essayés. La question clé dans la recherche est lequel des biomarqueurs nous dira que le sauvetage de la transcription a eu lieu. Induire la dégradation de la protéine et la clairance sont des stratégies thérapeutiques très prometteuses. Les deux possibilités de Norvatis sont un analogue de rapamycine pour induire l'autophagie et un inducteur du facteur de transcription 1 du choc thermique. Norvatis a passé au crible un million et demi de composés, a trouvé cinq milles composés préliminaires, en a vérifié deux milles et le criblage continue. La transcription du gène : Outre le travail de Norvatis, la recherche sur la transcription du gène continue également dans d'autres laboratoires. Des progrès ont été réalisés dans la compréhension du dérèglement de la transcription du gène dans la M.H. et la façon de la restaurer. L'accent a été mis sur l'inhibition des histones-désacétylases. Ceux-ci jouent un rôle important dans la régulation de la transcription du gène et il est démontré que leur inhibition peut restaurer les fonctions des gènes sous-régulés. Toutefois, de multiples composés connus pour être des inhibiteurs d'histones-désacétylases ont été testés et ne se sont pas révélés efficaces. Celui qui a été testé a une fenêtre thérapeutique étroite et des effets toxiques. Gillian Bates et des chercheurs d'autres laboratoires ont travaillé sur une cible limitée à des histones-désacétylases spécifiques. D'autres domaines : La recherche dans d'autres domaines prometteurs continue. Les articles étant publiés, nous aurons en lecture des études : - identifiant de nouveaux biomarqueurs potentiels, - d'investigation sur la potentialité thérapeutique de l'inhibition de la caspace 6, - sur les cellules souches, - sur la phosphorylation de la protéine MH, - sur une variété de médicaments identifiés pour les programmes de recherche de criblage à haut débit. En résumé et en conclusion : Les objectifs de la réunion de l'H.D.F. sont de partager les idées et les résultats de la recherche, et de développer des collaborations. Certains de ces résultats sont préliminaires et/ou ne sont pas publiés, et ne peuvent être inclus dans ce compte-rendu. J'ai beaucoup couvert le premier jour de la conférence ( la M.H. d'hier à aujourd'hui), le second modérément (les essais, les objectifs et les thérapies potentielles pour la M.H.), et légèrement le dernier jour (nouvelles compréhensions de la pathogenèse de la M.H.). Toutefois, j'ai essayé de donner une vue d'ensemble des avancées de la recherche et je serai plus préparée pour couvrir les nouvelles études lorsqu'elles seront publiées. La recherche est cumulative et collaboratrice. Un grand nombre de questions soulevées par les chercheurs à la conférence de l'H.D.F., il y a deux ans, ont trouvé des réponses suite aux travaux en cours et à la collaboration d'équipes scientifiques des différents laboratoires à travers le monde. En tant que membre d'une famille M.H., j'ai été encouragée par le niveau de collaboration et l'enthousiasme des discussions sur les idées et les résultats. Certains conférenciers ont mis à jour, à la dernière minute, des présentations « power point » pour tenir compte des nouveaux résultats examinés lors de la conférence. La recherche a été réalisée avec le financement de : l'Institut National de la Santé (National Institute of Health), the Hereditary Disease Foundation (HDF), HDSA, CHDI, the High Q Foundation, et d'autres fondations. Nous assistons également à une plus grande participation des compagnies pharmaceutiques, un développement bienvenu. Beaucoup de progrès ont été réalisés ces deux dernières années. Plus de connaissances au sujet de la pathologie de la M.H. et des fonctions normales de la protéine huntingtine et beaucoup de travail a été effectué aux fins d'identifier et de valider des cibles pour la découverte et le développement de médicaments. Le criblage à haut débit a identifié un certain nombre de médicaments qui pourraient devenir des traitements. Des progrès constants ont été réalisés dans le développement de techniques permettant de cibler la protéine MH tout en maintenant l'expression de la protéine normale. La recherche fondamentale continue d'être importante. Près de trois cents processus pathologiques différents de la M.H. ont été présentés dans, au moins, un document de recherche au fil des ans. La recherche est encore nécessaire pour identifier quels processus sont effectivement pathogéniques et non compensatoires ou inoffensifs, quels sont les premiers évènements qui se produisent en aval, comment ils s'intègrent ensemble, et quels sont les plus critiques pour être traités avec des médicaments. Le plus important pour la communauté de patients MH est la limitation des cibles thérapeutiques pour augmenter l'efficacité et réduire les effets secondaires. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : Site HDSA - Article du 28 août 2008 et article du 5 septembre 2008