INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE Un anticorps intracellulaire ciblant la protéine MH dans le cytoplasme de la cellule améliore les symptômes moteurs chez les souris MH (U.S.A)   Extrait de l'article publié dans le Journal of Cell Biology du 26 mai 2008 La suppression d'agrégats de neuropiles et des symptômes neurologiques par un anticorps intracellulaire implique la toxicité cytoplasmique de la huntingtine mutante. Chuan-En Wang, Hui Zhou, John R. McGuire, Vincenzo Cerullo, Brendan Lee, Shi-Hua Li, and Xiao-Jiang Li La huntingtine mutante s'accumule dans le noyau neuronal et ses processus, ce qui suggère que sa localisation subcellulaire est essentielle pour la pathologie de la M.H. Toutefois, la contribution de la huntingtine mutante cytoplasmique et de ses agrégats dans les processus neuronaux n'a pas été rigoureusement explorée. Nous avons conçu un anticorps intracellulaire (intracorps) dont la liaison à un épitope unique ( partie d'un antigène reconnu par un récepteur situé à la surface d'un lymphocyte) de la huntingtine humaine, est renforcée par l'expansion de poly-glutamine. Cet anticorps diminue la cytotoxicité de la huntingtine mutante et sa distribution dans les processus neuronaux. Lorsqu'il est exprimé dans le striatum des souris MH via une infection adénovirale, l'anticorps réduit la formation d'accumulations de neuropiles et améliore les symptômes neurologiques. L'interaction de l'anticorps avec la huntingtine mutante augmente l'ubiquitination de la huntingtine cytoplasmique et sa dégradation. Ces découvertes suggèrent que l'anticorps réduit la cytotoxicité spécifique de la huntingtine mutante cytoplasmique et de ses symptômes neurologiques associés en empêchant l'accumulation de la huntingtine mutante dans les processus neuronaux et favorise son élimination dans le cytoplasme (désigne le contenu d'une cellule vivante).   Communiqué de presse : Un anticorps peut « éponger » la protéine mutante dans le modèle de la maladie de Huntington. Des scientifiques ont créé un outil pour nettoyer les accumulations de la protéine mutante qui conduisent à la neurodégénérescence dans la M.H. Les chercheurs de l'université d'Emory ont conçu un virus pour fabriquer un anticorps intracellulaire, ou « intracorps », contre la huntingtine, une protéine qui, mutante, forme un poison dans les cellules du cerveau des personnes atteintes de la M.H. L'injection du virus dans les cerveaux des souris, qui fabriquent la huntingtine mutante, améliore leurs capacités à bouger leurs membres, bien que cela ne prolonge pas leurs vies. Bien que d'autres chercheurs aient montré que différents anticorps pouvaient protéger les cellules de la huntingtine mutante, l'équipe d'Emory a été la première à examiner les effets d'un anticorps chez des souris vivantes, dit Xiao- Jiang Li, PhD, professeur de la génétique humaine à l'école de médecine de l'Université d'Emory. La délivrance d'un anticorps dans les tissus cérébraux des personnes pourrait être un formidable challenge car elle pourrait requérir une forme de thérapie génique. Toutefois, il pourrait être possible d'utiliser l'information au sujet de la structure de l'anticorps pour trouver des médicaments qui imitent ses effets, dit Li. […] Li dit que les scientifiques qui travaillent sur la M.H. ont étudié à quel endroit de la cellule, les accumulations avaient leurs effets toxiques ; dans les noyaux des cellules cérébrales ou dans leurs axones ou dendrites. « Notre objectif ici a été de créer un outil qui pourrait distinguer entre l'accumulation des protéines mutantes dans le noyau et le cytoplasme » dit-il « L'anticorps lie les protéines huntingtine avec les expansions de poly-glutamine et il fonctionne seulement dans le cytoplasme, pas dans le noyau ». Li et ses collègues ont montré que des cellules en culture qui fabriquent ensemble l'anticorps et la huntingtine mutante peuvent se débarrasser plus rapidement de la protéine mutante et avoir moins d'accumulations de huntingtine. Les scientifiques ont découvert que bien que l'anticorps voyage seulement dans le cytoplasme, il atténue toujours les problèmes moteurs des souris qui fabriquent la huntingtine mutante lorsqu'il est injecté dans le striatum. Le striatum est la partie du cerveau la plus affectée par la M.H . Li dit que la découverte d'un anticorps qui préfère se lier au mutant, la protéine accumulée, pourrait aussi se montrer utile dans d'autres désordres neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Creutzfeldt-Jacob. « Plusieurs maladies neurodégénératives apparaissent impliquées dans les défauts de repliement de la protéine et le métabolisme, conduisant à l'accumulation d'agrégats de protéines dans les cellules » dit-il « Notre étude suggère une stratégie de dissèquement des effets nocifs de ces agrégats de protéines dans d'autres maladies ».   Commentaire du rédacteur de HDlightouse La version MH de la protéine huntingtine est collante et a une tendance à s'accumuler. La découverte d'agrégats de protéines dans les cerveaux des souris transgéniques et aussi dans le tissu cérébral des patients MH a provoqué un énorme engouement en 1997. La suspicion immédiate a été que les agrégats étaient à l'origine de la maladie, d'autant plus que des agrégats ont été découverts dans le noyau de la cellule bien que la protéine huntingtine soit une protéine cytoplasmique. La recherche a montré que c'est l'endroit nucléaire, et l'accumulation de la protéine MH et de ses fragments toxiques, qui est la source majeure de la pathologie de la maladie et non les agrégats nucléaires par eux-mêmes. Et, comme les lecteurs de Lighthouse le savent, il existe d'autres choses qui vont mal dans la maladie de Huntington. Si la protéine MH dans le cytoplasme semble avoir un rôle dans la pathologie de la maladie, elle n'a pas reçu assez d'attention jusqu'à maintenant. Il est clair que la cellule n'est pas capable de l'évacuer correctement dans le cytoplasme car, alors, les agrégats ne seraient pas présents. Les chercheurs de l'université d'Emory ont produit un anticorps intracellulaire qui agit contre la protéine MH dans le cytoplasme mais pas dans le noyau de la cellule. Ils ont délivré un gène anticorps par un vecteur adénoviral dans le striatum des souris MH. L'intracorps a réduit la toxicité de la protéine MH, le nombre et la taille des agrégats dans le cytoplasme, et la distribution de la protéine MH dans les processus neuronaux. Le résultat a été que les symptômes de mouvement ont été moins sévères dans le groupe « intracorps » que chez les animaux non traités. Toutefois, la durée de vie n'a pas été prolongée. Cela n'est pas surprenant que la durée de vie ne se soit pas prolongée compte tenu de tout ce que nous savons des dégâts que cause la protéine MH dans le noyau de la cellule, y compris la dérégulation de la transcription d'autres gènes nécessaires. Toutefois, l'amélioration dans les symptômes démontre que la protéine MH est toxique dans le cytoplasme également, et cela est important de le savoir pour la planification des traitements. Un anticorps peut-il être utilisé pour traiter la maladie ? Il semble être un réel potentiel mais il existe un certain nombre de problèmes devant être étudiés, en particulier la délivrance. La délivrance de virus associés à un adénovirus (AAV – vecteurs utilisés en thérapie génique) n'est pas aussi efficace qu'elle devrait l'être, bien que des améliorations soient en cours. La délivrance est invasive car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et est directement distribuée au cerveau par le biais de la chirurgie. Toutefois, comme le souligne le Docteur Li, il semble être possible de développer un médicament qui agirait de la même manière qu'un anticorps. Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.) Source : The HDLighthouse du 14 juin 2008