INFORMATIONS SUR LA RECHERCHE
Des médicaments approuvés ont été trouvés pour induire l'autophagie
(Royaume-Uni)
Des chercheurs britanniques ont trouvé des médicaments, déjà autorisés et prometteurs, qui induisent l'autophagie, une voie alternative pour supprimer la protéine MH.
 Communiqué de presse :
La recherche, financée par le Wellcome Trust, a fourni un certain nombre de nouvelles cibles pharmacologiques, prometteuses pour la M.H.
Les scientifiques de l'Université de Cambridge ont identifié un certain nombre de médicaments «candidats» à étudier qui encouragent les cellules à «manger» les protéines malformées conduisant à la maladie.
La M.H. est l'une des nombreuses maladies neurodégénératives marquée par l'accumulation de protéines malformées dans les cellules du cerveau, principalement dans les noyaux gris centraux et le cortex cérébral.
Normalement les cellules se débarrassent ou recyclent leurs déchets, y compris les protéines indésirables ou malformées, par un processus appelé l'autophagie ou «auto-alimentation».
Le groupe du Professeur David Rubinsztein, le Wellcome Trust Senior Clinical Fellow de l'Université de Cambridge, a déjà montré que la stimulation de l'autophagie dans les cellules peut être un moyen efficace pour empêcher les protéines malformées de s'accumuler.
Cependant, il n'existe actuellement aucun traitement disponible permettant de ralentir la neurodégénérescence chez les personnes atteintes de la M.H.
La rapamycine, un immunosuppresseur utilisé pour réduire l'immunité naturelle du corps chez les personnes ayant reçu une greffe de rein, est le médicament «candidat» le plus prometteur actuellement disponible mais il peut avoir des effets secondaires importants.
Maintenant, dans la recherche publiée dans le journal « Nature Chemical Biology » du 23 mars 2008, le Professeur David Rubinsztein et ses collègues ont montré qu'un certain nombre de médicaments, approuvés par la F.D.A. pour des traitements comme ceux de la migraine et de l'hypertension, peuvent stimuler l'autophagie chez la mouche à fruit et le poisson zèbre par des voies inattendues.
« En examinant certains médicaments, déjà testés sans danger chez l'humain, nous avons pu identifier plusieurs voies prometteuses et inattendues impliquées dans la M.H. » dit le Professeur David Rubinsztein. « En collaboration avec le groupe Cahir O'Kane de Cambridge et Summit Plc, nous avons montré que ces médicaments peuvent atténuer la toxicité de la mutation de la M.H. dans les cellules de base chez le modèle de la mouche à fruit et du poisson zèbre.
La grande question pour nous est de savoir s'ils pourront faire la même chose chez l'humain ».
L'un des médicaments testé, le vérapamil, actuellement utilisée pour le traitement de l'hypertension artérielle et les arythmies cardiaques (parmi d'autres indications), inhibe l'afflux de calcium dans les cellules qui, à leur tour, semblent réguler l'autophagie.
Similairement, la clonidine, actuellement utilisée pour le traitement de l'hypertension ou la migraine, semble travailler sur l'autophagie par une diminution des niveaux de l'AMPc, une molécule importante dans de nombreux processus biologiques.
Si les médicaments peuvent effectivement stimuler l'autophagie à long terme dans le cerveau ; alors, ils pourraient avoir un potentiel pour aider à retarder l'apparition de la M.H.
Les médicaments «candidats» sont relativement sans danger et bien tolérés lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement des maladies pour lesquelles ils ont été conçus.
Un minimum d'effets secondaires pourrait être fortement souhaitable pour un médicament visant à retarder l'apparition ou à ralentir la progression de la M.H.
De tels médicaments pourraient être donnés pendant des décennies, et même des effets secondaires modérés pourraient dissuader les personnes à les prendre sur le long terme.
« Nous connaissons la génétique de la M.H. et nous pouvons prédire la majorité des personnes à risques » dit le Professeur David Rubinsztein « Si nous pouvons trouver un remède sûr, un médicament bien toléré ; alors, une personne à risque pourrait être placée sous un régime médicamenteux pour aider à prévenir l'apparition.
Il est beaucoup plus facile de stopper un évènement que d'avoir à le traiter une fois qu'il a débuté ».
Le Professeur David Rubinsztein et ses collègues commenceront prochainement à tester les médicaments chez d'autres animaux modèles aux fins d'évaluer leur sécurité et leur efficacité.
Commentaire de la rédactrice du site HDlighthouse :
"L'induction de l'autophagie, comme un moyen alternatif pour améliorer l'élimination de la protéine, est une stratégie très prometteuse pour empêcher ou retarder l'apparition de la M.H.
Une nouvelle étude du Professeur David C. Rubinsztein et de ses collègues suggère de nouveaux médicaments qui induisent l'autophagie dans la recherche en cours.
Comprendre comment ces médicaments agissent a, également, fournit de nouveaux aperçus sur la M.H.
* L'élimination de la protéine, l'UPS et la M.H.
Après la création d'une protéine, celle-ci doit être pliée correctement pour pouvoir effectuer son travail dans la cellule.
Cela ne se produit pas toujours et les protéines malformées sont ciblées pour la dégradation.
La protéine Huntingtine normale est dégradée malgré l'UPS (système ubiquitine protéasome).
Dans l'UPS, les protéines inutiles ou malformées sont ciblées pour la dégradation par une protéine nommée ubiquitine,
Les protéines indésirables sont alors transférées dans le protéasome  Proteasome : il dégrade les protéines malformées mais aussi la protéine en fin de vie., vaste complexe de protéines, qui les transforme en acide aminé pouvant alors être recyclé.
Une théorie démontre que l'UPS est altéré dans la M.H.
Si cela est vrai, cela pourrait tout à fait expliquer un peu de la pathologie de la M.H. car l'UPS semble jouer un rôle important dans de nombreux processus régulateurs dans les cellules.
Cette théorie est cependant controversée.
Certains laboratoires, utilisant certaines méthodes, ont trouvé des preuves pour suggérer cela ; et d'autres, utilisant des méthodes différentes, ne le suggèrent pas.
Il est également possible que ces résultats contradictoires puissent être expliqués par le fait que les chercheurs ont étudié à différents stades du processus de la maladie.
L'UPS est une importante voie d'investigation en raison de son potentiel sur un traitement ; et les chercheurs ont déjà étudié des moyens pour cibler l'UPS dans l'hypothèse où la théorie s'avèrerait réelle .
* L'induction de l'autophagie comme stratégie de traitement
Il existe de fortes présomptions sur la capacité de l'UPS, selon qu'il soit ou non altéré dans la M.H., à gérer la protéine MH et que son élimination soit négociée par une autre méthode nommée l'autophagie.
L'autophagie se traduit littéralement comme «auto-alimentation».
Dans cette très ancienne version de processus de nettoyage cellulaire (elle a été trouvée dans les organismes des levures et des mammifères), les parties endommagées de la cellule, les agents pathogènes, et en général les protéines sont encerclés et consommés.
L'autophagie est même induite au cours de la période de famine – certaines parties non essentielles de la cellule seront consommées pour la nutrition.
Cela pourrait expliquer pourquoi initialement la restriction calorique aide la souris MH, parce qu'elle induit l'autophagie.
Une stratégie de traitement potentiel consisterait à induire avec certitude l'autophagie pour améliorer l'élimination de la protéine MH.
Le seul moyen connu pour induire l'autophagie avec une médicamentation a été par le biais de la rapamycine, un vieil antibiotique.
Des études, présentées sur le site HDlighthouse, ont montré que la rapamycine était utile chez une variété d'animaux modèles de la M.H.
Les chercheurs ont été réticents à soumettre la rapamycine à des essais cliniques car le médicament devra être donné pendant de nombreuses années et il a des effets secondaires aux niveaux nécessaires pour être efficace, l'un deux étant la suppression du système immunitaire.
La recherche a été menée pour des solutions alternatives et dans l'intéressante nouvelle étude, le Professeur David Rubinsztein et ses collègues rapportent que certains médicaments, déjà approuvés par la F.D.A. pour d'autres besoins, stimulent également l'autophagie.
Ils ont dépisté 256 médicaments existants utilisés pour d'autres conditions médicales et en ont trouvé certains qui induisent l'autophagie.
Deux médicaments sont d'un intérêt particulier, le vérapamil et la clonidine.
- Le vérapamil est prescrit dans le traitement de l'hypertension artérielle et de nombreuses personnes le prennent depuis plusieurs années.
Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type L et il stimule l'autophagie en réduisant l'afflux de calcium dans les cellules.
Le traitement du calcium est connu pour être un problème dans la M.H.
- La clonidine est prescrit pour les migraines.
C'est un régulateur des niveaux d' inositol trisphosphate (IP3)
Il induit l'autophagie grâce à la réduction de l'AMPc AMPc : nucléotide jouant un rôle essentiel dans la régulation de certaines fonctions cellulaires..
L'AMPc, qui signifie Adenosine MonoPhosphate Cyclique, est une molécule responsable d'un nombre de fonctions de la cellule, y compris la régulation du passage du calcium par les canaux ioniques.
L'AMPc est connue pour être élevée dans la M.H.
Bien que ces médicaments agissent différemment, ils affectent, tous les deux, différentes parties d'un même chemin cyclique dans lequel l'AMPc régule les niveaux d'IP3 qui augmentent l'activité du «calpain» qui sépare puis active le Gs Alpha, qui à son tour régule les niveaux de l'AMPc.
L'intervention, à ce stade, a montré être efficace dans l'induction de l'autophagie pour cette étude .
Fait intéressant, ce chemin est indépendant de celui dans lequel la rapamycine induit l'autophagie.
Les résultats du vérapamil et de la clonidine ont bien été observés chez la mouche à fruits et le poisson zèbre, et ils seront testés chez la souris modèle.
Le traitement possible qu'ils suggèrent est une combinaison de l'un des médicaments identifiés dans l'étude et du rapamycine parce qu'ils travaillent par différents chemins.
L'idée est qu'une dose plus faible pourrait être nécessaire pour chacun, réduisant les effets secondaires.
* Des aperçus nouveaux
Outre l'identification de médicaments à l'essai comme traitements potentiels, l'étude est également importante car elle pourrait répondre à certaines questions au sujet de la M.H.
Si l'autophagie est un processus cellulaire normal de nettoyage de la plupart des protéines et est capable de gérer la protéine MH, pourquoi ne fait-elle pas son travail ?
La réponse semble être l'augmentation des niveaux de «calpain», une protéase calcium-indépendante (enzyme), qui joue des fonctions différentes dans la cellule.
«Calpain» est augmenté dans la M.H. et inhibe l'autophagie.
L'inhibition du «calpain» augmente l'autophagie.
En outre, l'étude suggère un lien entre l'excitotoxité Processus pathologique d'altération et de destruction neuronale. et l'autophagie réduite.
L'excitotoxité dans la M.H. est une ancienne théorie.
L'idée est que les neurones sont inhabituellement sensibles à la glutamine dans la M.H., stimulant les récepteurs de glutamate qui, à leur tour, entraînent un afflux de calcium dans la cellule.
L'étude montre que l'afflux de calcium inhibe l'autophagie et réduit son induction.
J'ai trouvé quelque chose d'autre d'intéressant.
Bien que cela ne soit pas traité par l'étude, je m'interroge sur le rôle de l'AMPc dans les symptômes de la M.H.
Une recherche, rapportée l'année dernière par les chercheurs de Yale, a trouvé qu'il existe des canaux ioniques sur les prolongements denditriques qui s'ouvrent en réponse à l'AMPc.
Lorsque cela se produit, l'information ne peut être transmise à la cellule et la puissance du réseau supérieur du cerveau est réduite.
Normalement, l'AMPc est régulée par alpha-2A, récepteurs adrénergiques, mais ce processus peut être dérégulé dans TDAH (Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité) et la schizophrénie.
Seule l'AMPc est élevée dans la M.H. ; cela pourrait-il être la cause de la dégradation du dysfonctionnement exécutif dans la M.H. ?
« Nos données révèlent comment le système d'éveil du cerveau influence le réseau cognitif qui subverse la mémoire de travail jouant un rôle dans la pensée abstraite, la planification et l'organisation ainsi que la suppression de la distraction des stimulis » dit Amy Arnsten, auteur principal et professeur neurobiologiste de Yale dans un communiqué de presse publié à l'époque.
La recherche sur l'autophagie du Professeur David Rubinsztein est passionnante et le site HDlighthouse la suivra de près".
Marsha L. Miller, Ph.D.
Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)
 Source : HDlighthouse du 24 mars 2008
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