La maladie de Huntington

Le congrès mondial s'est déroulé à Manchester du 11 au 13 septembre 2005 et a rassemblé plus de 450 scientifiques, techniciens, chercheurs et familles du monde entier.

Sir Peter Harper a ouvert le congrès en rappelant l'historique de la maladie d'Huntington.

Depuis la découverte de la MH par George Huntington en 1872, les efforts considérables des cliniciens, scientifiques, chercheurs et familles ont permis d'accroître les connaissances sur cette maladie.
La MH est devenue un modèle de progression en génétique pour différentes raisons : c'était une des premières maladies à caractère héréditaire, un cas typique pour de nouvelles approches dans le domaine de la cartographie génique et surtout la découverte du gène en 1993.

Sir Harper a rappelé le rôle fondamental joué par l'équipe de Lake Maracaibo au Vénézuela qui a rassemblé toutes les données permettant la découverte du gène.
Il a rappelé que les difficultés sévères liées à la maladie ainsi que le manque de mesures préventives et thérapeutiques rendaient la tâche très difficile aux conseillers génétiques.

David Rubinsztein présenta ses travaux.
Il favorise le modèle dans lequel la mutation induit des séries de chemins parallèles et indépendants au niveau de la protéine.
Le but de ce modèle à chemins multiples est qu'en développant des traitements, la correction d'une anomalie n'aura un grand effet que si le chemin est un chemin dominant dans la maladie.
Dr Rubinsztein répète que ce n'est qu'en expérimentant que l'on saura s'il existe des chemins dominants dans la MH.

Le laboratoire du Dr Rubinsztein travaille sur la toxicité de la protéine.
Les cibles possibles de traitement incluent la réduction des fragments de protéine en fragments toxiques ou en accélérant le processus de disparition de ces fragments toxiques. Cependant, il a été démontré que les agrégats avaient aussi un rôle protecteur.

Le groupe de Michael Hayden suggère que la toxicité est exposée lorsque la protéine est réduite en fragments.
Si c'est le cas, la production de ces fragments serait la limite dans le chemin toxique.

Hayden travaille sur un modèle de souris appelée YAC128 et qui contient le gène de la MH (appelé Htt).
La souris présente tous les symptômes humains en termes de comportement, anomalies motrices, localisation nucléaire de la Htt et la perte des neurones.

Il a montré que la souris pouvait être guérie de tous les symptômes de la MH en procédant à l'inhibition de la protéine dans un secteur appelé “caspase 6” qui empêche la formation d'un fragment particulier de la Htt.
Les souris YAC 128 qui sont incapables de produire ce fragment à cause de leur résistance au Caspase 6 ne montrent aucun signe de disfonctionnement moteur, de perte de volume striatal, ou perte neuronale qui affligent les souris qui ne sont pas résistantes à ce Caspase 6.
Malheureusement, le chemin Caspase 6 est très compliqué et l'inhibition pharmaceutique difficile à réaliser afin de limiter les effets secondaires.

Hayden cependant continue ses travaux dans un autre chemin.
Son laboratoire a démontré que les souris étaient résistantes à « NMDA excitotoxicité ».
Le Glutamate est un neurotransmetteur impliqué dans « l'excitotoxicité ».
Le groupe de Hayden a montré qu'un récepteur de glutamate appelé NR2B était en surnombre dans le stratium comparé aux autres régions du cerveau.

Jeremy Van Raamsdonk montre que la localisation nucléaire pourrait aussi être un chemin à suivre.
Travaillant dans le laboratoire de Hayden sur les souris YAC128, il a démontré que sur ces souris, la protéine Htt était uniquement présente dans les régions en dégénérescence.

Simon Warby, également membre du laboratoire de Hayden, travaille sur un autre mécanisme, la phosphorylation de la Htt qui pourrait protéger de la toxicité de la protéine mutante Htt.

Roman Gonitel travaille sur l'instabilité somatique.
La tendance à l'expansion du nombre de répétitions des CAG dans les cellules des personnes atteintes de la MH.

Toutes ces recherches ont été axées dans les régions du striatum qui sont les plus atteintes.

De récentes études ont suggéré que la perte des cellules dans la région du cortex pouvait également être importante :

Richard Faull et ses collaborateurs ont étudié les pertes de cellules de cerveau provenant des banques de cerveau humain.

Ils ont également travaillé en étroite collaboration avec les familles de MH pour collecter les informations détaillées sur les symptômes.
Ils ont découvert que les patients pouvaient être classés en groupe selon que leurs symptômes étaient humeur ou moteur et que l'on pouvait faire la relation avec la perte des cellules dans le cortex ou le cortex primaire moteur.

D'autres chercheurs travaillent dans différents domaines :

- Angela Hodges : changement de l'expression du gène.
- Lesley Jones : récepteur de la thyroïde
- H.Phuc Nguyen : changement de l'expression du gène sur un rat transgénique
- Kerry Murphy : mécanismes du déclin cognitif
- Elena Cattaneo : la fonction de la Huntingtine

James Gusella a ouvert la session.
Il a rappelé que la génétique a identifié la mutation essentielle qui définit la MH : une expansion variable du nombre de codon glutamine (CAG) dans la séquence codée de Huntingtine.
La génétique a aussi montré que la taille de cette expansion était relative à l'âge de la maladie.
De plus, alors que le gène mutant est présent dans toutes les cellules pour la vie entière, les symptômes n'apparaissent qu'en milieu de vie et seulement certaines cellules sont endommagées, suggérant que d'autres mécanismes sont impliqués dans le procédé pathogène.

David Rubinsztein a identifié le gène GRIK2 qui a une signification sur l'âge de la maladie sur un petit nombre de personnes.

Marcy Mac Donald étudie des souris pour essayer d'identifier des modifications génétiques de la mutation de la MH.

Sarat Vatsavayai travaille sur l'instabilité somatique qui serait responsable du nombre de répétitions CAG.

Alors que les mécanismes pathogènes sont loin d'être clairs ; les scientifiques utilisent leur savoir pour développer des stratégies thérapeutiques.

Eric Wanker s'est concentré sur les agrégats de protéines. Il a développé un système pour tester plus de 180.000 produits afin de réduire la toxicité de la MH.

Leslie Thompson travaille sur des modèles de mouches à fruits (drosophiles) afin de tester l'efficacité des médicaments avant les essais pré-cliniques.

Gill Bates a développé un modèle de souris R6/2 atteintes de la forme juvénile de la MH. Toutes ces recherches qui semblaient prometteuses in vitro, sur les cellules ou sur les systèmes à mouches, n'ont pas montré de véritables effets sur les souris atteintes de MH.

La recherche de nouvelles thérapies serait améliorée si l'on disposait de bio-marqueurs de la maladie.
Les mesures de ces marqueurs pourraient être utilisées pour démontrer si un traitement avait les effets désirés et pour déterminer à quel moment un individu devrait commencer son traitement ou être impliqué dans un essai clinique.

L'imagerie neuronale s'est révélée être le seul marqueur de la progression de la MH a révélé Elisabeth Aylward .
Un autre marqueur potentiel appelé PET, une image en trois dimensions du cerveau basée sur la biochimie.

Adam Rosenblatt travaille lui sur la longueur des répétitions CAG. Il en a conclu qu'il fallait la prendre en considération.

Berry Kremer , représentant de la MH Europe , a présenté ses recherches sur le riluzole.
Les résultats sur 379 patients qui ont reçu le traitement pendant 24 mois et n'avait aucun médicament neuroleptique ont été analysés révélant que le riluzole n'apportait pas de bénéfices significatifs en termes de capacité fonctionnelle ou motrice.
Toutefois, tous les patients sous riluzole ou placebo se sont améliorés suggérant que le fait de participer à un essai était bénéfique et montrait la nécessité des essais en aveugle pour s'assurer correctement de l'efficacité d'un produit.

Harald Murck travaille sur Ethyl-EPA.
Sur les 121 patients, 83 ont respectés le protocole pendant 12 mois de traitement.
Un nombre plus important a montré des fonctions motrices stables ou améliorées. Pas de résultats significatifs sur l'ensemble des 121 patients.
D'autres essais ETHYL-EPA sont en cours.

Phils Nicolls et Frédérick Marshall travaille sur TETRA-MH concernant la chorée.
Les résultats de la Tetrabenazine sont une amélioration de la chorée mais des effets secondaires importants : envie de dormir, insomnie, dépression.
Pas de résultats significatifs sur les fonctions motrices.

Hank Paulson a parlé du RNAi.
Des résultats remarquables sur Alzheimer et sur les modèles souris MH, un ralentissement de la progression de la maladie et le silence du gène de la MH.
Cependant, il y a encore des difficultés, notamment quel agent utiliser, où, comment et quand l'introduire.

Steve Dunnett travaille sur la transplantation de cellules.
Sur les modèles de souris MH, la greffe de neurones d'embryons sur les cerveaux atteints de MH a démontré la capacité de la greffe à grossir, se différencier et former des connections avec les cellules hôtes du cerveau.

Une de ces études réalisée en France a montré un taux de survie et de fonctionnalité des tissus greffés assez bon ainsi que des améliorations sur les mesures électro-physiologiques.

Une seconde étude menée aux USA a donné les mêmes résultats mais pas de changements des mesures cliniques des symptômes de la MH ou des résultats sur le PET.
De plus, un décès (non dû à la greffe) sur sept patients de cet essai clinique et trois hémorragies cérébrales.
L'essai a été interrompu en raison des risques élevés.

Une étude européenne est en cours pour développer et contrôler l'efficacité de la greffe neuronale.
Il est trop tôt pour conclure si cette approche est pratique et réalisable.
Un développement à long terme pourrait identifier d'autres sources de cellules comme les cellules souches.

Karl Kiebuts a dressé une liste non exhaustive des traitements palliatifs (qui traitent les symptômes) et préventifs.
Actuellement il n'existe aucune thérapie palliative qui procure des bénéfices symptomatiques surtout en ce qui concerne les sautes d'humeur ou la dépression.
Il reste à trouver les remèdes pour contrer les symptômes cognitifs et les troubles du comportement qui a un énorme impact sur la qualité de vie.

Comme précédemment annoncé par Sir Harper, les patients atteints de la MH et les membres de leur famille ont été confrontés à la décision difficile de pratiquer le test de dépistage ou non.

Selon Aad Tibben , c'est cette « insupportable incertitude » qui conduit les personnes à risques à pratiquer le test.
Le conseil génétique leur permet de faire face à l'information qu'ils vont recevoir. Le conseil devra également gérer les cas des enfants nés après que le test fut mis en place mais dont les parents ont refusé eux-mêmes le test.
Cela va engendrer des relations parents enfants conflictuelles qu'il faudra solutionner.
Il existe une controverse pour tester les enfants et une charte internationale s'est créée et s'est déclarée contre le fait de tester les enfants.
Mais chaque cas devrait aussi être étudié individuellement à savoir selon le degré de maturité de chaque enfant.

Marleen Decruyenaere et ses collègues se sont aussi penchés sur le cas des partenaires. Des études psychologiques ont été réalisées 5 ans après les résultats positifs au test.
Ils ont découverts que les partenaires avaient autant, sinon plus, de stress que les porteurs de la MH eux-mêmes mais qu'ils avaient tendance à opter pour des stratégies passives comparées à celle des porteurs de la MH.

Les chercheurs on résumé que la détresse des partenaires n'était pas socialement reconnue, menant à une plus grande dépression.

Pour les couples dont un partenaire est porteur de la MH, le diagnostic prénatal combiné à une fécondation in vitro permet de concevoir un enfant sans crainte que celui-ci soit porteur de la MH.

Le traitement des patients atteints de la MH implique beaucoup plus que procurer des médicaments qui vont améliorer les symptômes ou intervenir dans la progression de la maladie.

Anne Rosser préconise une approche large et multi-disciplinaire utilisant des produits pharmaceutiques et non pharmaceutiques.
Cette approche doit prendre en compte la famille et les problèmes domestiques aussi bien que les symptômes physiques et psychologiques du patient.
Parmi les traitements non pharmaceutiques, la physiothérapie, l'orthophonie pour les problèmes de déglutition et de paroles sont souvent requis.

Erik Von Duijn et ses collègues ont enquêté sur les incidences des désordres psychiatriques chez les sujets atteints de la MH ainsi que les membres de la famille non porteurs de la MH.

Les partenaires de porteurs de MH sont confrontés au changement de leur qualité de vie. Ils sont confrontés à la solitude, le besoin d'évasion, une sensation de perte et néglige souvent leurs propres besoins.

Aimee Aubeeluck a développé un tableau de mesure de qualité de vie permettant d'identifier les partenaires qui auraient besoin d'une intervention thérapeutique.

Lorsque la maladie atteint le stade 5 selon l'échelle de Shoulson, les patients doivent souvent être placés en gériatrie pour une période variant de 5 à 10 ans.
Lorsque la communication ne passe plus, des décisions doivent être prises par le personnel et les membres de la famille mais c'est un aspect de la recherche qui n'est pas exploré et qui demande plus d'attention.

James Pollard a parlé des troubles cognitifs et des difficultés à s'occuper d'un patient à la maison et des stratégies existantes afin d'aider le personnel à gérer les troubles impulsifs du comportement et réduire la confusion, la frustration, la colère et l'agression.

Selon Martha Nance, une équipe multi-disciplinaire est recommandée à l'équipe soignante. L'idéal serait un neurologue, un psychiatre, un médecin généraliste, un dentiste, une infirmière, un responsable du cas, une infirmière en recherche, un psychologue, un neuropsychiatre, un kiné, un animateur et un orthophoniste.

Les cliniciens et les chercheurs ne pourront jamais assez remercier les patients et leurs familles qui participent aux essais cliniques et ils se doivent de communiquer leurs résultats.

Anne Young a conclu qu'il y avait une énorme activité dans la recherche tant au niveau génétique que neurologique, dans la recherche clinique et les essais thérapeutiques.
Elle a proclamé : « Le futur c'est maintenant » « Nous sommes déjà en route. Nous connaissons le chemin. Nous devons juste travailler dur et nous serons là pour guérir cette maladie ».