Plusieurs avancées sur la diminution de la protéine huntingtine
Des avancées sur plusieurs fronts dans le cadre de la lutte contre la protéine responsable de la maladie de Huntington
Mise en ligne le 10 décembre 2018

Il y a eu une série d’annonces très intéressantes de la part des compagnies Ionis et Roche/Genentech concernant leur programme visant à tester un médicament qui réduit la production de la protéine huntingtine, mais ils ne sont plus les seuls sur le coup.
Récemment, plusieurs autres compagnies, notamment les compagnies Wave Life Sciences, PTC Thérapeutics et Voyager Therapeutics, ont fait d’importantes annonces concernant leurs propres programmes de diminution de la huntingtine.

La diminution de la huntingtine

L’objectif de toutes ces approches est de réduire la quantité de protéines huntingtine dans les cellules cérébrales.
La protéine huntingtine est une petite machine fabriquée par des cellules qui suivent le modèle contenu dans le gène huntingtin.
C’est la protéine huntingtine mutante, et non la mutation dans l’ADN, qui, selon la plupart des chercheurs, est à l’origine du dysfonctionnement des cellules cérébrales, responsable de la maladie de Huntington.

Un rapide rappel sur le fonctionnement de ce processus est nécessaire avant d’aller plus avant.
Les cellules suivent des instructions contenues dans l’ADN mais elles ne les utilisent pas directement pour fabriquer une protéine : elles copient les instructions contenues dans l’ADN dans une sorte de copie de travail de l’information génétique, faite à partir d’un produit chimique similaire, appelé ARN.
Les scientifiques appellent cette copie de travail l’ARN messager ou ARNm en abrégé.

Ainsi, les instructions contenues dans le gène huntingtin, dans notre ADN, sont copiées dans un ARN messager, lequel est ensuite interprété par la cellule pour fabriquer la protéine huntingtine.

Si vous devez vous souvenir que d’une chose, souvenez-vous de ceci : n’importe quelle rupture dans la chaîne empêchera les cellules de fabriquer la protéine huntingtine.
Lors d’études chez l’animal, la diminution de la protéine huntingtine a entraîné une nette amélioration des symptômes de type MH.

Cette approche de thérapie MH est appelée diminution de la huntingtine et est à la base du programme de la compagnie Ionis et du groupe Roche et du vaste essai de Phase 3 à venir.
Cependant récemment, au moins trois autres compagnies ont annoncé des avancées très intéressantes portant sur diverses approches de diminution de la huntingtine.

L'approche ciblée de la compagnie Wave

Tout d’abord, ce n’est pas un mais deux essais de la compagnie Wave Life Sciences.
Un article a été publié à propos de l’approche de la compagnie Wave ( Article du 10 septembre 2017 ).
A l’instar du médicament de Ionis/Roche/Genentech actuellement testé chez des patients MH, la technologie de Wave repose sur des oligonucléotides antisens (ASOs) – de petits fragments d’ADN fortement modifiés qui pénètrent dans les cellules, trouvent des ARNs messagers spécifiques et les détruisent.

Comme dans l’essai de Ionis/Roche, la compagnie Wave cible l’ARN messager huntingtin en vu de sa destruction dans l’espoir d’une amélioration des symptômes MH.
Mais, celle-ci adopte une approche légèrement différente.
Rappelez-vous que pratiquement tous les patients MH possèdent une copie mutée du gène MH et une copie normale.
Le médicament de Ionis/Roche cible les deux copies, réduisant en fin de compte à la fois les taux de la protéine huntingtine normale et ceux de la protéine huntingtine mutante dans le cerveau.

L’approche de la compagnie Wave cible de minuscules différences génétiques qui existent entre le gène MH mutant et le gène MH sain, hors du segment CAG à l’origine de la maladie.
Ces petites différences orthographiques font partie de la variation génétique humaine normale, et semblent ne pas avoir d’impact sur les symptômes MH.
Mais celles-ci fournissent une cible pour un ASO capable de faire la distinction entre le message MH normal et le message muté.

Dans un monde parfait, cibler uniquement le gène MH mutant est évidemment préférable.
Le gène MH normal joue un certain nombre de rôles importants dans la cellule que les chercheurs ne comprennent pas parfaitement.
S’il était aussi facile de supprimer uniquement la copie mutante, c’est ce qu'ils devraient faire.

Cependant, il existe toujours un compromis.
S’agissant de la diminution de la huntingtine, le compromis est que tous les patients MH ne sont pas éligibles aux ASOs actuellement mis au point par la compagnie Wave.
Pour que son approche fonctionne, une personne doit avoir hérité de la mutation MH et également de l’une des différences orthographiques génétiques que les médicaments ciblent.

La compagnie Wave a mené des études dans des cliniques MH et a constaté que près de deux tiers des patients pourraient être traités avec l’un des deux ASOs qu’elle a mis au point.

Chacun de ces ASOs cible une variation génétique différente, et disposer de deux médicaments lui permet d’utiliser son approche sur une plus grande proportion de la population MH.

Elle teste actuellement l’innocuité de ces deux premiers ASOs visant à diminuer la huntingtine mutante chez des patients MH au Canada, en Europe et aux Etats-Unis.
Comme pour le premier essai Ionis/Roche, l’objectif de ces études est de déterminer si ces médicaments sont sans danger.
Si tel est le cas, elle pourrait par la suite tester leur capacité à améliorer les symptômes MH lors d’études plus vastes.

HDBuzz a également récemment appris de la compagnie Wave qu’elle travaille en coulisses sur un autre ASO, ciblant encore une autre variation dans le gène MH.
Ce troisième médicament n’a pas encore été testé chez l’homme, mais il offre un espoir supplémentaire pour les personnes qui ne sont pas éligibles pour l’un des médicaments existants de la compagnie Wave.

En 2019, on espère avoir connaissance des résultats préliminaires à propos des études d’innocuité chez l’homme pour les deux premiers essais cliniques de Wave, mais également plus de détails sur son programme de développement du troisième ASO.

Qu'est-ce que P-T-C ?

Il n’y a pas que les ASOs dans le domaine de la diminution de la huntingtine.
Cet automne, lors du meeting du réseau européen de lutte contre la maladie de Huntington qui s’est tenu à Vienne, Anu Bhattacharyya, de la compagnie PTC Therapeutics, a présenté à l’auditoire d’EHDN les progrès très intéressants de sa compagnie, laquelle s’intéresse également à la diminution de la huntingtine en tant que traitement pour la MH.

L’approche adoptée par PTC est totalement différente de l’approche ASO adoptée par les compagnies Wave et Ionis/Roche.
Tous les autres programmes impliquent des injections dans le cerveau ou la colonne vertébrale ; valables si elles fonctionnent mais beaucoup plus invasives qu'on ne le voudrait finalement.
PTC développe ce que les chercheurs appellent une petite molécule, c’est-à-dire un médicament qui, espérons-le, pourrait être administré sous forme de pilule afin de diminuer les taux de l’ARN messager huntingtin.
Il y a quelques années, cela ressemblait à de la science-fiction mais plusieurs compagnies ont décrit des médicaments expérimentaux avec lesquels cette approche semble fonctionner.

La compagnie PTC est à l’avant-garde des compagnies qui développent cette nouvelle approche visant à interférer avec des ARNs messagers spécifiques, et qui ont les yeux rivés sur la MH.
Elle développe un médicament qui réduit les taux de la protéine huntingtine dans les cellules.
Pour la première fois, à l’EHDN, Bhattacharyya a révélé que ces médicaments agissaient également dans les cerveaux de souris vivantes, suggérant que ceux-ci se propageaient de l’estomac au cerveau, ce qui est un accomplissement considérable.

Ce qui est particulièrement cool à propos de cela, c’est que même si un médicament administré sous forme d’une pilule réduit la huntingtine dans le cerveau de manière moins efficace qu’un médicament injecté, celui-ci pourrait être vraiment utile.
Une pilule qui diminuerait la huntingtine pourrait signifier que des injections d’un médicament plus puissant dans la colonne vertébrale pourraient n’être nécessaires que tous les six ou douze mois, par exemple, au lieu de tous les un ou deux mois.

Le programme de la compagnie PTC est à une phase antérieure à celui des compagnies Ionis/Roche, car il est toujours testé chez des animaux.
Mais, il s’agit d’une approche vraiment très intéressante qui pourrait offrir de réels avantages s’il se révèle être sans danger et efficace lors d’essais futurs.
Et la compagnie PTC semble en train de planifier pour l’avenir ; Bhattacharyya a déclaré à l’auditoire d’EHDN que la compagnie PTC avait pour objectif de débuter des études d’innocuité chez l’homme en 2020.
Plus intéressant, la compagnie PTC a fait ses preuves avec deux médicaments oraux approuvés dans le cadre de la dystrophie musculaire, une autre maladie neurologique génétique.

Voyager

Cet automne, lors d’une autre conférence (le congrès de la Société Européenne de Thérapie Cellulaire et Génétique), on a eu des informations très intéressantes de la part de la compagnie Voyager Therapeutics concernant la diminution de la huntingtine.
Cette compagnie est une compagnie de biotechnologie spécialisée dans l’utilisation de la thérapie génique pour traiter les maladies du cerveau, notamment la maladie de Huntington.

La thérapie génique fonctionne d’une façon très différente des médicaments ASOs ou des petites molécules.
Elle repose sur de minuscules virus inoffensifs pour fournir de nouvelles informations génétiques aux cellules, en l’espèce aux cellules cérébrales.
Les virus sont très efficaces pour s’introduire dans les cellules ; ainsi, des chercheurs ingénieux ont trouvé le moyen de les modifier afin qu’ils apportent des bienfaits dans différentes cellules du corps.

L’équipe de chercheurs de la compagnie Voyager a mis au point des virus personnalisés qui délivrent des instructions indiquant aux cellules cérébrales comment produire un fragment spécial d’ARN qui recherche l’ANR messager huntingtin et le détruit.
En effet, le virus reprogramme les cellules afin qu’elles deviennent des usines chargées de produire quotidiennement un médicament agissant comme les ASOs précités.

Cette approche présente un avantage considérable, à savoir que le traitement ne doit être administré qu’une fois.
Une fois traitée, la cellule cérébrale, théoriquement, produira indéfiniment la molécule diminuant la huntingtine.
Si ce traitement est sans danger et efficace, ce serait évidemment mieux que de recevoir des injections mensuelles dans le liquide céphalorachidien ou même de prendre une pilule chaque jour.

Cependant, cette approche présente quelques inconvénients potentiels.
Premièrement, elle pourrait d’une certaine manière s’avérer dangereuse, ce que les scientifiques ne peuvent pas prédire à ce stade.
Dans la mesure où le traitement n’est pas réversible, les chercheurs doivent
redoubler de prudence en matière de sécurité pour les essais de thérapie génique.
Deuxièmement, bien qu’il soit assez facile d’introduire ces virus piratés dans la plupart des cellules d’un petit cerveau de souris, il est beaucoup plus difficile de le faire pour les 86 milliards de neurones du cerveau humain.

C’est ce qui rend ces informations données par les scientifiques de la compagnie Voyager particulièrement intéressantes. Ils ont rendu compte d’expériences menées sur des singes, dont le cerveau est grand et complexe, et beaucoup plus proche du nôtre. La compagnie Voyager a mis au point des techniques chirurgicales qui permettent aux virus de se propager à travers de très grandes parties du cerveau du singe, à la fois les structures cérébrales profondes et le cortex (la partie rugueuse du cerveau).

 Il s’agit d’une avancée particulièrement importante car les structures cérébrales profondes visées par la compagnie Voyager sont relativement peu atteintes par les médicaments ASO, mais elles jouent un rôle clé dans le cadre de la maladie de Huntington.
Les expériences de la compagnie Voyager révèlent également une très bonne suppression du gène huntingtin chez le singe ; des réductions d’environ deux tiers dans les structures cérébrales profondes, et d’un tiers environ dans les cellules cérébrales corticales externes.
Il s’agit de réductions convenables, et on pourrait espérer que l’obtention de résultats similaires chez les patients MH pourrait offrir de réels avantages.

Comme dans l’essai de Ionis/Roche, la compagnie Voyager envisage de réduire à la fois la copie mutante du gène MH et la copie normale de celui-ci.
Compte tenu de ceci et du fait que le traitement ne peut pas être interrompu après avoir été administré, cette approche nécessite une approche extrêmement prudente, que la compagnie Voyager semble adopter avec toutes ces études sur le singe.

A retenir

L’étude en cours de Ionis/Roche/Genentech suscite beaucoup d’enthousiasme dans la communauté MH.
Tout le monde, y compris HDBuzz, espère beaucoup qu’elle apportera des avantages aux patients MH.
Mais, comme le montrent ces récentes avancées, ils ne sont plus les seuls sur le coup.
Il existe d’autres approches portant sur la diminution de la huntingtine qui ne sont pas aussi avancées mais qui offrent d’importants avantages potentiels.

Donc, pour résumer : il existe deux programmes d’essais de diminution de la huntingtine en cours chez les patients portant sur les ASOs.
L’un d’eux cible les deux copies du gène MH (essai Roche/Genentech), le médicament a passé le test sur l’innocuité et sera bientôt testé sur l’efficacité ; l’autre cible uniquement le gène mutant (essai Wave) et le médicament fait actuellement l’objet de tests d’innocuité.
En plus de ceux-ci, on a des essais de thérapie génique à traitement unique faisant l’objet d’études approfondies d’innocuité en vu d’essais sur l’homme (compagnie Voyager et autres), ainsi qu’une approche vraiment nouvelle de petite molécule (compagnie PTC).

Soutenir plusieurs approches n’augmente pas seulement les chances de réussite, cela offre également des chances que plus d’une fonctionne.
Cela offre un avenir intéressant où des combinaisons de médicaments pourraient être utilisées pour produire un maximum d’avantages au moindre risque possible.
Les approches combinées ont fait leurs preuves pour d’autres maladies, telles que le VIH, le cancer et le diabète.

Source :   - Article de Jeff Carroll du 4 décembre 2018